重磅综述 | 名流、富商们都爱吃的“不老药”，究竟为何抗衰？顶级期刊带来“保姆级”讲解
编者按
近日，专门刊发研究综述和评论的Nature子刊，Nature Reviews发布了一篇的权威综述，细致讲解了NAD+代谢和细胞衰老的关系，时光派特将其编译如下。
即便撇开Nature Reviews高达74的影响因子不谈，作者中也有一位不得不提。他就是Eric Verdin，衰老研究圣地Buck研究所的现任CEO。这位领军前沿研究的学者是货真价实的厉害人物，发布过210多篇文献，论引用量，他也是百里挑一的高人。
文献本身的价值已足够让人大书特书，但在这近万字的长篇背后，凝结着研究者的心血，汇聚着学界诸多人士的目光。国内外的抗衰学者都注意到了NAD+这个靶点，未来前景可期！
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00313-x
细胞NAD+代谢
NAD+存在于细胞质、线粒体与细胞核，在不同亚细胞库内独立进行生化反应，被糖水解酶（CD38，CD157和SARM1）、Sirtuins蛋白家族和PARPs蛋白脱酰酶家族不断转换，最终形成副产物NAM（烟酰胺）。
为了维持NAD+水平，有机体可以通过NAM回收途径或利用前体物质从头合成NAD+。NAD+在细胞中不断合成、分解代谢与再循环，从而维持稳定的细胞内水平。但伴随衰老，NAD+的合成与消耗平衡可能会被打破。
#No.1
NAD+生物合成
NAD+可通过犬尿素途径由L-色氨酸，或通过维生素前体如NA（烟酸）从头合成。但在肝脏外，大多数细胞并不经过犬尿素途径，而是在肝脏中由色氨酸直接代谢为NAM，释放到血清中，并通过回收途径转化为NAD+。某些情况下，免疫细胞也会直接利用色氨酸产生NAD+。
此外，从头生物合成途径也是一个重要的机制，有助于整个系统水平的NAD+提升。
#No.2
NAD+体内消耗
NAD+一方面在加紧合成，另一方面也在不断被消耗，会被生物体内被多种关键酶作为底物使用，主要包括以下关键酶：
Sirtuins蛋白家族是一类进化上高度保守的去乙酰化酶，在哺乳动物中由7个不同亚细胞定位的基因和蛋白组成，它们通过利用辅酶NAD+，起到调节关键代谢过程、降低应激反应和延缓衰老的作用。
PARPs蛋白家族能对早期DNA损伤作出反应，被激活时会启动受损部位的DNA修复。因此，若PARPs持续维持高活性，会造成NAD+的耗竭。其中，PARP-1是最主要的消耗者。
CD38和CD157是具有糖水解酶和ADP-核糖基环化酶活性的多功能外切酶。CD38以NAD+与NMN为底物，激活Ca2+信号并调节必要的细胞过程（如免疫细胞激活、生存和代谢）。而CD157则以NAD+与NR作为底物，在衰老组织中表达上调。
SARM1酶主要在神经元中表达，其消耗组织内的NAD+，在轴突损伤后的神经元变性与炎症产生中起关键作用，是预防或改善神经退行性疾病和颅脑外伤的治疗靶标。
可以看出，抑制生物体内上述NAD+消耗酶的活性，将极大帮助提升组织内的NAD+水平，具体干预措施我们将在下文进行详细介绍。
#No.3
NAD+在细胞中的作用
截至目前，相当数量的研究表明，NAD+含量充足促进了300多种类型的酶活性，被广泛用作生化反应中的辅助因子或底物。
NAD+参与的关键细胞过程包括细胞代谢途径、氧化还原稳态、基因组稳定性、表观遗传调控、染色质重塑以及自噬，对维持系统健康和机体平衡非常重要。
因此，NAD+仿佛十字路口的红绿灯，水平一旦失衡，信号灯就会胡乱闪烁，势必影响到体内四通八达的代谢通路。
NAD+依赖性衰老机制
在过去的二十年中，相当数量的动物模型（秀丽线虫、黑腹果蝇、啮齿动物和人类原代细胞）实验表明，NAD+水平呈年龄依赖性下降（-10％~-65％），并证实NAD+稳态在健康衰老和长寿中的重要性。
那么，随着衰老，NAD+水平发生下降，我们的身体会发生哪些变化呢？
#No.1
代谢功能障碍
肥胖人群体内NAD+含量显著下降，更易罹患2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、中风及癌症。使用NAD+补充剂（NR或NMN）能有效激活Sirtuins蛋白，帮助肥胖患者恢复代谢健康。
#No.2
免疫细胞功能失调
炎症被认为是衰老的标志和疾病的主要驱动因素，会对全身代谢（如糖脂摄取和胰岛素敏感性）产生影响，而保持NAD+充足则有助于恢复生物体的先天及适应性免疫功能。
体内持续性的慢性炎症，会使先天免疫系统被异常激活，促炎细胞因子（如TNF、IL-6和IL-1β）与免疫复合物（如NLRP3炎性体）表达增强，被认为是衰老相关代谢性疾病的主要驱动力。而炎症的根本来源可能是巨噬细胞激活和表型极化改变，当补充NAD+或抑制NAD+消耗，尤其是调节CD38和PARPs的活性后，促炎细胞因子被大大降低。
同时，免疫衰老不仅由于先天免疫功能受损，还要归因于适应性免疫细胞功能的改变，其标志是高细胞毒性的CD8+CD28- T细胞记忆种群的扩张。在此类记忆T细胞扩张后，颗粒酶B等效应分子会高度分泌，导致SIRT1和FOXO1水平降低。而抑制CD38活性进而上调NAD+–SIRT1–FOXO1轴，可以增强免疫细胞的功能。
#No.3
细胞衰老
衰老导致NAD+水平下降，而NAD+不足又会引起代谢、免疫方面功能障碍，反过来又加速了细胞衰老。
细胞衰老是指暴露于代谢、基因毒性或致癌基因诱导的压力下，导致不可逆的细胞周期阻滞。衰老的细胞会通过增加SASP分泌、干扰干细胞再生、影响组织及伤口修复和加剧炎症反应，破坏组织稳态。大量研究表明，提高细胞内NAD+水平有助于恢复线粒体功能，延长细胞的健康寿命。
#No.4
神经退行性疾病
大多数神经退行性疾病也与NAD+水平降低密切相关，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等，多种证据支持NAD+具有神经保护作用，可避免轴突变性。补充NAD+的前体物质NR或NMN，有助于维持组织与系统内NAD+水平，帮助改善记忆力和认知功能。
NAD+水平下降的干预措施
NAD+在组织与系统中的稳态如此重要，当平衡被打破时，我们势必要做点什么让它回归原位。
目前，主要有三种方法来提高NAD+的水平：一是饮食中添加NAD+前体对NAD+进行补充；二是调节NAD+生物合成，尤其是从头合成和补救途径中的限速酶活性，如ACMSD、NAMPT；三是抑制参与NAD+降解的酶活性，如PARPs和CD38。
#No.1
口服补充NAD+前体
前体一：NMN
研究表明，NMN可以显著提高小鼠体内NAD +水平，延长寿命，并提高老年小鼠的全身胰岛素敏感性，能量代谢和体力活动，改善脂质分布，增强了几乎所有器官的线粒体功能，降低氧化应激。补充NMN的这些作用可能是由Sirtuins介导的。
前体二：NR
NR同样对系统性提升NAD +水平有十分出色的效果，摄入NR能改善肌营养不良小鼠的线粒体代谢与肌肉干细胞功能，延长小鼠的寿命。
近期研究发现，相比较NR，还原型NR（NRH）更能稳定和有效地增加细胞内NAD+的含量。摄入NRH后可能是一条全新的代谢途径：腺苷激酶将NRH转化为NMNH，紧接着被氧化为NMN或进一步代谢为NMNATs，最后产生NADH，从而NAD+水平。
前体三：NAM
NAM（烟酰胺）除了作为NAD+补救途径中的直接前体，也是NAD+分解代谢的副产物。对秀丽线虫添加NAM处理后，寿命明显延长。然而，高剂量的NAM与酵母和秀丽线虫的寿命缩短有关。所以，针对NAM对抗衰的利弊还不太清楚。
对于这种差异，一个可能的解释是NAM直接或间接地影响了NAD+的功能。在高毫克浓度下，它被证明是NAD+依赖酶的反馈抑制剂，如PARPs和Sirtuins。NAM抑制NAD+活性的另一个可能原因，可能是NAM水平的增加导致了NAM甲基化的比例增加，高水平的甲基化NAM与2型糖尿病、帕金森病和心脏病的发病机制有关。因此，NAM的安全剂量和最佳治疗期仍需探究。
#No.2
NAD+生物合成的调节
NAMPT与NMNATs是NAD+回收和从头合成途径中的限速酶，利用神经保护剂P7C3、ACMSD酶抑制剂TES-991等，可以激活限速酶活性，达到提升组织NAD+水平的目的。
近年来有研究发现，β-拉帕醌作为NQO1（NAD(P)H:醌受体氧化还原酶1）的外源性底物，可以调节组织内氧化还原平衡，使NADH转换为NAD+，从而帮助改善线粒体功能、运动和认知功能障碍。但由于肿瘤中往往存在NQO1的过表达，补充β-拉帕酮死否会诱导氧化还原循环和氧化应激失衡，还有待进一步探讨。
#No.3
抑制NAD+消耗酶活性
靶向NAD+消耗酶及其降解途径是当前治疗发展中最引人注目的领域，目前的治疗策略主要包括抑制PARPs（使用奥拉帕尼和卢卡帕尼）、和CD38（使用芹菜素、木犀草苷和4-氨基喹啉衍生物等）。
结论与展望
NAD +作为众多基础生化反应的参与者，已经被证实与多种年龄依赖性的疾病密切相关，而近年来对于如何在细胞和系统水平调节NAD +水平，也有了重大进步和改进。
然而，对于NAD+整体的研究，我们还有一些空白亟需填补：
（1）我们已经明确NAD+耗竭与年龄相关疾病的关键途径，但在特定疾病中，哪些细胞和酶会导致NAD+水平下降？
（2）在人体代谢通路中，可以通过干预哪些靶标或途径进而安全有效的恢复NAD +稳态？
（3）NMN和NR是否存在任何组织或疾病特异性？不同疾病所需的NAD+前体的治疗剂量是多少？长期补充NAD +前体是否有任何副作用？
（4）是否可以将减少NAD+消耗策略（例如CD38与PARPs抑制剂）与NAD +前体补充剂联合使用？对人体会有更强大的增益效果吗？
期待未来有天，我们可以将这些答案和盘托出。
—— TIMEPIE ——
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00313-x