质子治疗在根治性前列腺切除术后挽救性放疗中的应用
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。发病率随着年龄的增长而增长，通常在55岁前处于较低水平，55岁后逐渐升高，高峰年龄是70～80岁。通常来说，根治性前列腺切除术通常是前列腺癌的首选治疗，但由于不良的病理特征，如精囊浸润、手术切缘阳性、囊外扩张等，其生化复发的风险可达到40%~70%之间。因此，美国放射肿瘤学协会和美国泌尿外科协会发布了指南，建议对前列腺切除术后发现有不良病理特征的患者应考虑进行辅助放疗。
材料和方法
该项研究纳入分析了2006年至2017年期间在佛罗里达大学健康质子治疗机构接受辅助或挽救性质子放射治疗的患者。所有患者均接受了开放、腹腔镜或机器人辅助前列腺切除术的初级治疗，由于存在高危特征，患者接受了术后双散射质子放射治疗。转移性疾病患者不包括在本研究中。
治疗前，所有患者均接受了病史和体格检查，对来自外部机构的患者外科标本进行内部病理检查。所有患者在治疗开始前完成了国际勃起功能指数(IIEF-5或IIEF-5m)、国际前列腺症状评分(IPSS)和扩展前列腺癌综合指数(EPIC)问卷调查。
根据医生的评估，每天用直肠球囊填充90 cm3的生理盐水用于质子治疗，或90 cm3的空气填充用于X线治疗。在这一阶段进行盆腔淋巴结照射时，采用光子调强放疗，质子仅用于前列腺瘤床。高危患者的临床靶区CTV1包括前列腺瘤床和盆腔淋巴结，处方剂量为45 Gy。CTV2被定义为前列腺瘤床，在接受辅助放疗的患者中，CTV2的典型处方剂量为21.6 GyRBE。在接受挽救性放疗的患者中，CTV2的处方剂量通常为25.2 GyRBE。
治疗计划评估标准包括靶区覆盖度和剂量不均匀性，以及对危及器官的限制。正常组织剂量限值见表1。在治疗计划的光子调强放疗部分，处方剂量至少覆盖95%的PTV1和PTV2体积。PTV允许的最大剂量不均匀性为15%。质子治疗计划中的最大剂量不超过处方剂量的10%，整个PTV至少接受了95%的处方剂量，处方剂量至少覆盖95%的PTV体积，且CTV的处方剂量覆盖率要达到99%的体积。
在放疗过程中，主治医生每周会对患者进行前瞻性评估，并使用不良事件通用术语标准的3.0版或4.0版(2009年以后)。患者在第一年每6个月进行一次随访，之后每隔一年进行一次。对低、高危患者每6个月或3个月进行一次前列腺特异性抗原检测，随访3年，此后每年进行一次。患者在治疗2年后，每隔6个月前瞻性地完成IPSS、IIEF-5和EPIC问卷调查，之后每年进行一次。根据临床疾病复发的物理、组织学或放射影像学证据，记录生成临床失败的相关文件。
研究人员采用SAS和JMP软件进行统计分析。时序检验统计量用于评估不同水平的预后因素之间的统计学意义。生化控制的多变量分析作为切缘状态、囊外扩张、精囊受累率、辐射剂量和激素的函数通过PROC PHREG程序的比例风险回归来完成。年龄、放疗到手术时间间隔、放疗剂量和基线IPSS评分等变量与毒性的关系采用单因素分析进行评估。
结果
患者接受放疗时的中位年龄为68岁(范围：48~81岁)。其中，81例患者(79%)是白人，19例患者是黑人(19%)，2例患者拒绝透露(2%)。术前PSA平均值为9.7 ng/mL(范围：1.0~71.3 ng/mL)。最常见的病理Gleason评分为7分(49%)，其次是8分(25%)、6分(17%)和9分(6%)。39例(38%)患者在手术时未进行淋巴结取样。63例(62%)患者在手术时进行了淋巴结取样，其中3例(5%)有至少1个阳性淋巴结，60例(95%)患者没有阳性淋巴结。57例(56%)患者切缘阳性，44例(43%)患者发现囊外扩张，17例(17%)患者存在受累精囊。术后82例(80%)患者的PSA最低点低于0.2，20例(20%)患者的PSA最低点达到0.2及以上。12例(12%)患者术后、放疗前PSA最大值为2及以上。平均倍增时间为8个月(范围：0.7~36个月)。另外，19例(19%)患者通过影像学检查发现疾病复发，9例(9%)患者通过临床体检发现疾病复发。
表2总结了该研究队列的治疗特征。11例(11%)患者接受了辅助放疗，91例(89%)患者接受了挽救性放疗。单独照射前列腺瘤床的有74例(73%)，照射盆腔淋巴结和前列腺瘤床有28例(27%)。中位处方剂量为70.2 GyRBE(范围：66~78 GyRBE)，放疗的中位持续时间为56天(范围：45~65天)。
患者的中位随访时间为5.5年(范围：0.8~11.4年)。五年无生化复发进展率、无远处转移生存率和总生存率分别为57%、97%和93%。在接受辅助放疗的患者中，五年无生化复发进展率、无远处转移生存率和总生存率分别为72%、91%和100%；在接受挽救性放疗的患者中(n＝91)，其对应结果分别为57%、97%和93%。
患者放疗结束后到PSA达到最低点的中位时间为6.2个月(范围：0~125个月)。在最后一次随访中，41例(40%)患者在治疗后平均6.2个月出现了生化失败。切缘状况、精囊侵犯、Gleason评分、囊外扩张、膀胱颈侵犯、神经周侵犯、放疗总剂量、ADT使用、前列腺切除术后放疗前最大PSA等是纳入分析的变量。多比例危险回归对切缘状态、包膜外扩张、精囊受累、辐射剂量(小于vs 大于等于73 Gy)和激素使用进行了评估，来预测生化控制对照之间的显著差异。切缘状态(P=0.04，风险比为0.5)和囊外扩展(P=0. 01，风险比为1.2)是生化控制的重要预测因子，而精囊累积(P=0.63)，辐射剂量(P=0.08)，和激素使用(P=0.17)则并不是非常重要。
在3例病理淋巴结阳性的患者中有2例在最后一次随访时未发现任何疾病。这些患者的中位随访时间为2.6年(范围：1.6~11.4年)。这3例患者中，有1例接受了睾丸切除术，另外2例患者由于患者的偏好和合并症未进行雄激素剥夺治疗。
32例(78%)患者中，PSA进展是疾病进展的唯一指征，但伴有活检证实的局部失败1例(2%)，孤立的盆腔淋巴结失败2例(5%)，孤立的远处转移4例(10%)，合并临床部位2例(5%)。表3总结了各种失败模式。3例盆腔淋巴结失败中有2例发生在仅接受前列腺瘤床治疗的患者。第3例盆腔淋巴结失败患者接受了盆腔淋巴结治疗，其靶区由骶前区向下延伸至S3/4节段。失败发生在S5前的骶前淋巴结，原因是该处位于照射野之外。在接受或不接受盆腔淋巴结放射治疗的患者中，盆腔淋巴结失败的风险没有显著差异。在接受和未接受淋巴结治疗的患者中，免于盆腔淋巴结失败的5年生存率分别为96%和96.9%。另外，总计有5例(5%)患者死于疾病进展，6例(6%)死于并发疾病。死于疾病进展的患者发现首次复发后的中位死亡时间为56个月(范围：37~76个月)。
所有患者未出现4级或5级急性或晚期毒性反应。1例患者(1%)经历了3级急性毒性反应，表现为排尿困难、尿频和尿急。7例患者(7%)经历了最大的晚期3级毒性反应，包括排尿困难、尿频、尿失禁、尿潴留和血尿。达到最大晚期3级毒性反应的中位时间为25个月(范围：8~97个月)。在最后一次随访中，两例患者的血尿都得到了缓解，经历了这种毒性的患者的排尿困难也得到了缓解。
另外，所有患者未出现3级或更高的急性或晚期胃肠道毒性反应。5例患者(5%)经历了2级急性胃肠道毒性反应：腹泻(3%)、腹部绞痛(1%)和直肠炎(1%)。2例患者出现2级晚期胃肠道毒性反应，均为直肠出血。达到晚期2级胃肠道毒性最大值的中位时间为20个月(范围：12~29个月)。对于患者随访的结果，在5年多的时间里，平均IPSS评分从7.5增加到12.1，评分属于中度症状范围。平均IIEF-5、EPIC肠功能和EPIC肠紊乱评分在5年内保持相对稳定。
讨论
本研究重点报告了前列腺切除术后接受质子放射治疗的患者的长期治疗结果和毒副反应，但也存在几个局限性。研究人群在辅助放疗与挽救性放疗、雄激素剥夺治疗和盆腔淋巴结照射方面进行了混合。另外，因为绝大多数患者接受的是挽救性放疗，而不是辅助放疗，因此对辅助放疗的结论还有待进一步研究。本研究的优势在于其相对较大的队列规模，基于机构治疗指南的一致的治疗方法，并由经验丰富的临床工作人员进行前瞻性结果评估，以及一致和广泛的随访。
结论
总的来说，与其他的放疗策略相比，前列腺切除术后在影像引导下使用质子治疗前列腺癌可以提供良好的生化控制率和无转移生存率。
参考文献：Shivam M. Kharod,CatherineE. Mercado et.al. Postoperative or Salvage Proton Radiotherapy for ProstateCancer After Radical Prostatectomy [J]. International Journal of ParticleTherapy, 2021.
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