Front Aging Neurosci：细胞外基质在阿尔茨海默病中的作用
阿尔茨海默病(AD)通常表现为记忆力减退、认知能力下降、性格改变，抑郁、烦躁、焦虑和攻击性行为等神经系统病变症状。AD的典型病理特征是淀粉样蛋白(Aβ)沉积、神经原纤维缠结(NFT)、突触和神经元丢失、神经胶质激活和细胞外基质(ECM)的解体。
针对疾病病理，研究者提出了Aβ假说、氧化应激假说、Tau蛋白异常磷酸化假说等试图解释AD病因，但目前为止致病机制仍然难以确定。
细胞外基质（ECM）是由细胞分泌的各种大分子组成的结构网络，在中枢神经系统（CNS）中，神经元和周围胶质细胞产生和释放的神经ECM分子在细胞外空间广泛积累，它们形成粘性胶体并产生膨胀压力，赋予组织良好的弹性和抗压性。
ECM用于维持细胞形态和结构，并参与神经细胞的存活、分化、发育和迁移。作为细胞外神经空间的重要组成部分，ECM与多种神经退行性疾病，尤其与AD密切相关。许多研究报告了早发性AD中ECM蛋白表达谱的改变。来自延安大学的研究者撰写综述描述了ECM 在 AD中的作用，重点关注突触传递、淀粉样蛋白-β-斑块的产生和降解、Tau蛋白的产生、氧化应激反应和炎症反应等方面。
研究结果
ECM抑制突触传递并加重AD的病理过程
一些报道介绍了硫酸角质素蛋白多糖(KSPG) 参与突触功能的调节。KSPG主要位于 AD神经炎斑块内的突触、营养不良的神经突和正常的老年大脑。AD中缺乏高度硫酸化的KSPG 可能会影响神经传递并削弱神经元之间的交流，从而损害AD 患者的学习和记忆功能。
透明质酸(HA) 是ECM 的主要成分之一，影响神经元功能和可塑性，与AD病理学相关。HA可以抑制少突胶质祖细胞的成熟，异常表达会使神经元脱髓鞘，损害神经信号的传递，限制髓鞘再生，并导致白质病变。硫酸软骨素4 (C-4) 在老年斑(SP) 和神经原纤维缠结(NTF) 的核心中表达，非硫酸软骨素(C-0) 在细胞内NTF 和 SP的营养不良性神经突中表达。
图1细胞外基质（ECM）参与阿尔茨海默病（AD）进展的不同的机制
ECM参与 Aβ斑块的形成和降解
高分子量肝素(HP) 可以与Aβ 结合并促进Aβ 多肽从无规卷曲转化为折叠状态，从而促进淀粉样蛋白聚集和纤维化并稳定形成的老年斑。相反，低分子量HP可以通过阻碍Aβ 折叠来逆转变性过程。
HSPG（硫酸肝素蛋白聚糖）倾向于均匀分布在含有淀粉样蛋白的神经炎斑块 (NPs)中，而核心蛋白聚糖主要分布在斑块周围和纤维束的边缘。淀粉样蛋白斑块周围核心蛋白聚糖的异常分布表明，DSPGs可能有助于调节 NPs中淀粉样蛋白斑块的大小或维持其球形结构。
图2 PNN 的分子组成示意图（透明质酸合酶位于神经元细胞膜上，合成透明质酸并将其分泌到神经元周围区域）
ECM可抵抗氧化应激并减少AD损伤
研究表明，与未受保护的神经元相比，被PNN（神经周围网络）包围的神经元受AD中脂褐素积累的影响较小。由于脂褐素是氧化应激和衰老的指标，这一发现表明PNN可能对AD中氧化应激诱导的神经变性具有保护作用。硫酸软骨素(CS) 寡糖也已作为AD 的治疗策略进行了测试，在AD小鼠中阻断SH-SY5Y 细胞中Aβ 诱导的氧化应激和线粒体功能障碍，还抑制Aβ 损伤的小胶质细胞中氧化应激、促炎细胞因子的产生和toll 样受体通路的激活。
除此之外，ECM还参与了阿尔兹海默症病理过程的炎症反应并调节炎症损伤，保护神经元免受AD中的神经毒性因素的影响。
综上，AD的发病机制复杂多变，作者总结发现相同的ECM可能通过多种途径参与AD的病理发展，不同的ECM可能通过相同的途径参与AD的发病过程。
因此，该综述为进一步了解AD发病机制提供了更广泛的基础。尽管ECM组件具有多种功能，但它在AD的不同病理中也具有特异性。因此，这种特殊的ECM成分将成为AD发展和治疗的潜在靶点和生物标志物。进一步阐明其他ECM 成分在 AD发病机制中的作用，对AD及其他神经退行性疾病的治疗具有重要意义。
参考文献
编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)