《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》更新，降糖获益仍是“重头戏”
*仅供医学专业人士阅读参考
近30年来，在生活方式、遗传等因素的共同作用下，我国糖尿病患病率显著增加。最新流行病学调查数据显示：2015至2017年，我国糖尿病患病率已高达11.2%，其中，2型糖尿病（T2DM）占90%以上[1]。与此同时，T2DM管理的核心理念也在不断更新。
《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[1]（以下简称2020《CDS指南》）完整版正式于《中华糖尿病杂志》和《中华内分泌代谢杂志》同步在线发表。今天，就其中关于血糖管理的要点进行简要解读。
理念不断变迁，降糖仍是核心！
2020年3月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布的《2型糖尿病：用于改善血糖控制新药的安全性评价行业指南》草案[2]提出，新型降糖药物上市前不再强制要求进行大规模的心血管结局试验（CVOT），也不再对心血管（CV）风险阈值有强制规定。与2008年相比，西方糖尿病管理理念对CV高风险人群仍然很重视，但总体放宽了对CV结局风险的限制。
纵观几十年来各国不断推陈出新的指南推荐，血糖控制一直是贯穿始终的主线，仍是糖尿病治疗的核心和出发点。
最新发布的2020《CDS指南》[1]明确提出：由于T2DM是一种进展性疾病，随着病程的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。并强调，对大多数非妊娠成年T2DM患者 ，合理的糖化血红蛋白（HbA1c）控制目标为<7%，且对于成年T2DM患者的HbA1c控制目标设定可以更为个性化，对于一部分患者可以设定更为严格的控制目标（图1）。
图1 成人T2DM个体化HbA1c控制目标设定的主要影响因素
随着糖尿病治疗与监测技术的不断进步，多维度血糖管理以降低并发症风险逐渐成为糖尿病治疗的共识。
万变不离其宗，血糖管理为何如此重要？
血糖异常与糖尿病的微血管、大血管并发症息息相关，目前，反应血糖管理情况的指标均被证实与糖尿病微血管、大血管并发症之间存在直接联系[1]。
HbA1c与血糖水平密切相关，是反映糖尿病患者血糖长期控制状况的良好指标，多项前瞻性研究提示HbA1c水平与微血管、大血管结局显著相关[3-8]：
糖尿病流行病学的里程碑研究英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）证实：在新诊断T2DM患者中，HbA1c每下降1%可使所有糖尿病相关终点风险和糖尿病相关死亡风险降低21%（P<0.01），心肌梗死风险降低14%（P<0.01），微血管并发症风险降低37%（P<0.01）（图2）[3]。
图2 UKPDS：HbA1c每下降1%，心血管风险显著降低
社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究发现：无论糖尿病/非糖尿病患者，HbA1c均是微血管/大血管并发症的独立危险因素[4-6]。糖尿病控制和并发症临床研究（DCCT）/糖尿病干预和并发症的流行病学研究（EDIC）和UKPDS研究明确了HbA1c水平与糖尿病并发症发展间的正相关性[7，8]。
T2DM血糖管理最主要的目标是将血糖全程控制于尽可能接近正常的范围，强调多维度血糖管理的获益，除了HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）外，血糖变异性也成为血糖评估的一个新的维度。血糖变异性是指血糖水平在其波动的高值和低值间变化动荡的非稳定状态，跨越日内和日间，持续存在。而评估血糖波动的葡萄糖目标范围内时间（TIR）[注1]也成为了多个指南推荐的评估糖尿病患者血糖控制情况的一个重要指标[1]，TIR每增加10%，HbA1c下降0.8%，对大部分糖尿病患者来说，将TIR作为临床目标和结局指标对HbA1c具有补充和完善的作用[1]。同时，TIR能够更好反映低血糖发生状况和血糖变异性，TIR越高，则说明患者血糖变异性越小，低血糖风险越低。
多项研究证实，TIR与大血管、微血管并发症以及患者死亡风险有关，血糖波动通过激活氧化应激、内皮功能紊乱、激活凝血系统和炎性反应等多种过程参与糖尿病并发症的进展，短期和长期血糖波动造成的糖脂毒性可导致内皮功能的进一步恶化[9，10]。
一项对2215例T2DM患者的资料进行横断面分析证实了TIR与糖尿病患者大血管病变显著相关。其结果显示：在控制传统心血管疾病风险因素的完全调整模型中，TIR与患者颈动脉内-中膜厚度（CIMT）异常风险显著相关（图3），TIR每增加10%，CIMT异常风险降低6.4%[9]。
图3 TIR增加与CIMT异常风险显著相关
美国Jaeb健康硏究中心Beck教授分析了血糖与并发症之间的关系，结果显示：当TIR<50%时，其与糖尿病血管并发症之间强相关；TIR每降低10%，视网膜病变风险增加64%，微量白蛋白尿风险增加40%[10]。一项纳入9028例糖尿病或非糖尿病的危重症患者的回顾性研究表明，TIR越低，糖尿病患者死亡风险越大[11]。
综上，血糖管理指标与糖尿病患者预后直接相关，多维度血糖管理可改善远期微血管和大血管并发症、改善低血糖，是糖尿病管理的根本之道。
多维度血糖管理，应该如何选药？
多维度血糖管理追求的不仅仅是降糖，而是要高质量、平稳地降糖，减少血糖变异性，因此，在HbA1c 、FPG、PPG达标的基础上，也强调TIR达标。
在现有糖尿病治疗药物中，胰岛素是降糖作用最强的降糖药物——可降HbA1c1.5%~3.5%，也是使用历史最久的糖尿病治疗药物[12]。
2020《CDS指南》更新中在建议严格管理HbA1c的基础上，增加了对FPG、非空腹血糖的推荐：FPG控制目标为 4.4~7.0 mmol/L，非空腹血糖目标为<10.0 mmol/L。
而对于年龄较轻、病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的T2DM患者在无低血糖或其他不良反应的情况下可采取更严格的HbA1c控制目标（如<6.5%，甚至尽量接近正常）[1]。
此外，2020《CDS指南》还建议纳入TIR作为血糖控制目标，并引用2019 年发布的 TIR 国际共识中的推荐[13]：针对 1型糖尿病（T1DM）及 T2DM 患者的TIR控制目标为>70%，同时强调血糖管理应高度个体化，同时关注低血糖以及血糖波动。
图4 通常使用基础胰岛素[1]
基于强大的循证医学基础，2021 美国糖尿病协会（ADA）糖尿病医学诊疗标准指出，在起始基础胰岛素治疗时，应考虑低血糖风险较低的基础胰岛素，其中胰岛素制剂的低血糖风险由低到高的顺序为：德谷胰岛素/甘精胰岛素U300<甘精胰岛素U100 /地特胰岛素<NPH胰岛素。
BEGIN ONCE中国亚组结果显示，口服药控制不佳的患者起始德谷胰岛素治疗26周后，HbA1c＜7%且无确证低血糖的患者比例较甘精胰岛素组提高10%。与此同时德谷胰岛素显著降低患者FPG达0.19mmol/L，夜间确证性低血糖发生率显著降低57%（图5）[14]。
一项欧洲多中心、回顾性、数据分析研究（EU-TREAT研究）观察了由其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗的疗效和安全性，结果显示：T2DM患者由其他基础胰岛素转为德谷胰岛素治疗12个月后，血糖进一步改善，FPG继续下降1.5mmol/L，HbA1c继续下降0.5%[15]。
一项葡萄糖钳夹试验[16]根据葡萄糖输注速率（GIR）曲线在稳态下评估了德谷胰岛素和甘精胰岛素U100/U300药效学参数差异，结果显示，德谷胰岛素在24h给药间隔内降糖效应分布均衡，降糖疗效的日内变异性分别较甘精胰岛素U100和U300低40%和37%，其日间变异性和日内变异性均低于甘精胰岛素（P＜0.05）。
图5 与甘精胰岛素U100和U300相比，德谷胰岛素日间/日内变异性小
来自日本的一项研究结果显示，治疗8周德谷胰岛素治疗组患者TIR达到77.3%，超过目前共识推荐的目标[17]。另外，一项随机、交叉、开放标签、多中心试验（SWITCH PRO研究），比较了德谷胰岛素QD和甘精胰岛素U100±口服降糖药，在基线时使用基础胰岛素，且有 ≥1项低血糖风险因素的T2DM。研究提示：德谷胰岛素组患者的TIR达到72.11%，同时夜间血糖低于目标范围内时间（TBR）更短[18]。
总结
血糖控制与糖尿病并发症和死亡风险密切相关，因此，纵观几十年来各国不断推陈出新的糖尿病诊疗指南，控制血糖是治疗糖尿病亘古不变的主题，降糖治疗也一直是贯穿始终的主旋律，降糖的有效性与安全性是衡量降糖治疗的核心标准。
在多维度血糖管理时代，降糖治疗更注重T2DM患者的全程获益，正如最新发布的2020版《CDS指南》，在注重严格、个体化管理HbA1c的同时，也提及了患者的FPG、TIR管理指标，并要求血糖管理应高度个体化，同时关注低血糖以及血糖波动——多维度血糖管理获得了指南的认可。
新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素因其独特的分子结构而具有良好的疗效和安全性，能更平稳地控制血糖，提高整体血糖达标率，还具有TIR更优等优势，可更好地助力多维度优化血糖管理，满足临床对理想基础胰岛素的诸多需求，是FPG乃至整体血糖管理的重要利器。
注1：TIR是指24 h内葡萄糖在目标范围内（通常为 3.9~10.0 mmol/L）的时间（单位为min）或其所占的百分比，可由自我血糖监测（SMBG）（至少每日 7 次血糖监测）和持续葡萄糖监测（CGM）计算。
陆菊明教授
解放军总医院第一医学中心内分泌科主任医师
中国妇幼健康研究会妇女儿童肥胖控制专业委员会名誉主任委员
北京高血压防治协会副会长
中国糖尿病杂志副总编，6次参与《中国2型糖尿病防治指南》的修订，1998年获吴阶平-杨森医学研究奖。享受政府特殊津贴。
参考文献：
[1]中华医学会糖尿病学分会，中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志，2021，13（4）：315-409.DOI：10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.
[2]https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/type-2-diabetes-mellitus-evaluating-safety-new-drugs-improving-glycemic-control-guidance-industry.
[3]UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet,1998, 352(9131):837⁃853.
[4]Lancet Neurol 2005; 4: 821–26.
[5]Diabetologia.2008;51:2197–2204.
[6]Diabetes Care.2006;29:877–882.
[7]DCCT Research Group, et al. N Engl J Med. 1993;329(14):977-986. Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412.
[8]Skyler JS, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996 Jun;25(2):243-54.
[9]Lu J et al . Diabetes Technol Ther . 2020 Feb : 22(2) : 72-78.
[10]Beck Ri . et al . Diabetes Care . 2019 Mar : 42(3) : 400-405.
[11]Lanspa MJ , et al . Chest , 2019 Nov : 156(5) : 878-886.
[12]中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志 2020年36（1）：14-24.
[13]中华医学会糖尿病分会. 中华糖尿病杂志. 2020.12(1): 1-12.
[14]母义明等,中华内科杂志,2017;56(9): 660-666.
[15]Tentolouris N , et al. Advances in Therapy, 2019.
[16]Tim Heise , et al. J Diabetes Sci Technol. 2018 Mar;12(2):356-363.2018 Mar;12(2):356-363.
[17]Mizuho Y , et al. Journal of Diabetes Investigation, 2018.
[18]Goldenberg , et al . 2020 EASD poster Presentation P 660.