【人物与科研】南京师范大学孙培培教授课题组: 可见光诱导的自由基加成串联分子内的1,5-氢转移、环化合成磺酰化的二氢苯并呋喃
导语
孙培培教授简介
孙培培教授，1985年毕业于安徽大学化学系，获学士学位；1994年毕业于华东师范大学化学系有机化学专业，获硕士学位；1997年毕业于浙江大学化学系有机化学专业，获博士学位。1985.7－1991.9在淮北师范大学化学系工作，历任助教、讲师；1997.9-至今在南京师范大学化学与材料科学学院工作，历任副教授、教授，博士生导师，现为有机化学学科带头人。在此期间，于2000.7－2001.1在中科院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室做访问学者；2001.1－2002.7在台湾清华大学化学系作博士后研究；2003.7－2005.7在南京大学作在职博士后研究。从事有机合成新方法与有机功能材料研究，在惰性化学键的活化、自由基反应、多组分反应等研究领域取得了系列创新性成果，开发了一系列碳氢键官能团化、通过串联反应构筑官能化杂环化合物的新方法，一些新反应已成功地应用于重要临床药物的合成；提出了磷光型有机电致发光材料设计的新思路，设计合成了多种高效光电功能材料。在包括Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Chem. Commun.、Org. Lett.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.等在内的国内外重要学术期刊发表论文150余篇，单篇被引用最高370余次；授权发明专利3项。
刘平副教授简介
刘平副教授，2004年毕业于东北师范大学，获学士学位。2007年毕业于华中师范大学，获硕士学位。2007年8月到2008年10月任职于上海药明康德新药开发有限公司。2012年6月毕业于复旦大学，获博士学位，导师林国强院士。同年7月进入中科院上海有机化学研究所林国强研究员组，任助理研究员。2014年9月调入南京师范大学化学与材料科学学院，现为副教授，硕士生导师，有机化学教学团队负责人。参加工作以来围绕串联反应合成杂环化合物、可见光催化或有机电化学促进的自由基反应等展开研究，取得了一系列原创性的成果。迄今以第一/通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.、Org. Chem. Front.等SCI核心期刊上发表学术论文28篇，单篇最高被引用140次，授权发明专利3项，转让1项。
前沿科研成果
可见光诱导的自由基加成串联分子内的1,5-氢转移、环化合成磺酰化的二氢苯并呋喃
二氢苯并呋喃（DHB）骨架广泛存在于天然产物和合成药物中。目前已经报道许多含有DHB结构单元的天然产物具有多样的生物活性。因此，开发二氢苯并呋喃的合成方法引起了有机化学家的极大关注。过渡金属催化分子内C−O键形成是一种合成DHB的有效方法，如邻卤苯乙醇的分子内偶联，以及分子内芳基C−H/O−H交叉偶联反应（图1-a）。在Rh催化下，邻位重氮基取代的芳基醚发生分子内卡宾C−H插入反应形成C−C键，从而合成含有二氢苯并呋喃骨架的天然产物（图1-b）。近年来，可见光催化作为一种高效的合成方法，也被应用于二氢苯并呋喃的合成。2014年，Yoon课题组以酚和富电子的芳基烯烃为底物，在光催化条件下通过[3+2]环加成合成了二氢苯并呋喃衍生物（图1-c）。随后，肖文精教授报道了一种光催化的三组分反应，合成了三氟甲基化的二氢苯并呋喃（图1-d）。另外，Polyzos课题组以含烯丙氧基的芳基重氮盐为底物，利用光催化自由基羰基化合成了含酯基取代的二氢苯并呋喃衍生物（图1-e）。尽管如此，开发有效的新方法构筑DHB骨架仍然是非常值得研究的。近日，孙培培教授课题组通过可见光催化产生的磺酰自由基对端炔的加成、串联分子内的1,5-氢转化、环化等过程，成功合成了磺酰化的二氢苯并呋喃衍生物。
图1 通过不同策略合成DHBs
（来源：Org. Lett.）
首先，作者以2-乙炔基苯基异丙醚（1a）和苯亚磺酸钠（2a）作为模板底物，对反应条件进行优化。经过光催化剂、添加剂和溶剂等一系列条件的筛选，确定了该反应的最佳条件（表1）。
表 1. 反应条件的优化a
（来源：Org. Lett.）
随后，作者研究了该反应的底物适用范围（图2）。首先，在底物1的苯环的不同位置分别引入给电子取代基（如Me）或吸电子取代基（如F，Cl，CN，COOEt）后，均能以中等到良好的收率获得目标产物（3a-3i）。同时，该反应还可以应用于一系列螺环化合物（3l-3r）的合成。其中，含天然产物薄荷醇或表雄酮片段的底物也能较好地兼容（3q, 3r）。当使用苄基取代的醚时，能够以中等产率获得预期产物3s−3u，但普通的直链烷基取代的醚反应活性较低（3v）。遗憾的是，该反应内炔底物是无法兼容的。
图2 2-炔基芳基醚1的底物范围
（来源：Org. Lett.）
接下来，作者进一步研究了亚磺酸钠的底物适用范围（图3）。研究结果表明，各种类型取代的苯亚磺酸2均可顺利反应，并以中等至良好的产率获得相应的产物（4a−4i）。α-萘基亚磺酸钠、杂芳基亚磺酸钠等在该反应条件下也可兼容（4j−4l）。当使用乙亚磺酸钠时，以52%产率得到目标产物4m，而当作者使用甲亚磺酸钠时，则未得到相应产物。
图3 亚磺酸钠2的底物范围
（来源：Org. Lett.）
此外，作者还进行了反应机理探究实验（图4）。荧光猝灭实验表明激发态的光催化剂与底物2a发生相互作用（图4-1）。自由基捕获实验证明了苯磺酰基自由基的产生，同时表明该反应可能经历自由基历程（图4-2）。同位素实验表明了该反应经历了分子内的1,5-HAT过程，以及磺酰基α-H来源于乙酸和水（图4-3）。
图4-1 荧光猝灭实验
（来源：Org. Lett.）
图4-2 自由基捕获试验
（来源：Org. Lett.）
图4-3 同位素实验
（来源：Org. Lett.）
最后，作者提出了该反应的可能机理（图5）。最初，苯亚磺酸钠在光照条件下被激发态的光催剂氧化产生磺酰基自由基I。然后，I对原料1a的炔基进行加成生成烯基自由基中间体II。II通过分子内1,5-HAT过程得到自由基中间体III，接着经过5-exo-trig自由基环化得到自由基中间体IV。最后，IV被还原、质子化得到目标产物3a。
图5 可能的反应机理
（来源：Org. Lett.）
综上，孙培培教授团队建立了一种在可见光催化条件下，通过自由基加成串联分子内的1,5-HAT、环化等过程合成磺酰化的二氢苯并呋喃有效策略。各种2-炔基芳基醚及亚磺酸钠底物均可耐受该反应，并以中等至良好的收率得到相应的产物。此方法通过分子内C-C键的形成，高效的合成了磺酰基取代的二氢苯并呋喃的衍生物。
研究工作实验部分由硕士生谢沈彤和李益凡完成。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21672104, 21502097），江苏省优势学科建设项目，江苏省生物医药功能材料协同创新中心，江苏省物质循环与污染控制重点实验室，南京师范大学化学与材料科学学院等项目或单位资金的支持。