EGFR突变初始治疗如何获益最大化？单药？联药？联放疗？
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。
添加肺腾小助手：ftzs04，注明“ASCO”，获取更多ASCO消息吧！
目前EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线（初始）常规治疗是单靶向药序贯治疗，就是初始用靶向药单药治疗，耐药进展后再根据耐药机制换另外一个治疗方案。但人们追求更大生存获益的探索永不停步，近年各种EGFR一线联合治疗研究层出不穷，EGFR靶向药联合化疗显著改善患者总生存期让人们对联合治疗策略有更大的期待。今年ASCO虚拟大会报道了3个EGFR突变一线联合治疗的重磅研究。
图一 目前EGFR靶向治疗模式，序贯治疗、联合其他靶向药、联合化疗、联合其他EGFR靶向药、联合放疗
厄洛替尼联合贝伐珠单抗，不能改善总生存期
厄洛替尼联合贝伐珠单抗是个热门的研究方向，NEJ026研究是在日本开展的一项III期临床研究，纳入226例未接受过治疗的晚期EGFR突变非鳞非小细胞肺癌患者，患者随机接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼方案（BE组，112例）治疗或单药厄洛替尼（E组，114例）治疗。研究结果显示BE组患者的中位总生存期达50.7个月，而单药厄洛替尼组的中位总生存期46.2个月（HR：1.00；95％CI，0.68至1.48），虽然BE组的中位总生存期有所延长，但没有显著差异。
图二NEJ026研究BE组和E组的总生存期曲线，虽然一度分开但最终重合
我们国内的研究显示EGFR L858R突变和脑转移的患者，厄洛替尼联合贝伐珠单抗的无进展生存期获益会更显著，那么在日本的NEJ026研究中这两个人群会不会有显著的总生存期获益呢？
NEJ026研究中虽然BE组L858R突变的患者相比BE组19del突变的患者总生存期获益更大，但是依然与E组差异不显著，获益不明确。而BE组脑转移患者的结果同样是获益获益不明确。
图三 NEJ026研究总生存期亚组分析， BE组各亚组的获益都不明确
NEJ026研究显示厄洛替尼+贝伐珠单抗总生存期嬴不了一代靶向药，那对比二代或三代EGFR靶向药呢？ASCO虚拟大会的点评专家将厄洛替尼联合抗血管生成药的两个研究：NEJ026研究、RELAY研究（厄洛替尼+雷莫芦单抗）与奥希替尼（三代）单药、达可替尼（二代）单药一线治疗的FLAURA研究、ARCHER1050研究主要结果做了比较。
在无进展生存期获益方面，NEJ026研究和RELAY研究都没有超越FLAURA研究和ARCHER1050研究。
在总生存期获益方面，FLAUR研究和ARCHER1050研究都打败了一代EGFR靶向药，显著降低了患者死亡风险，尤其是达可替尼的ARCHR1050研究，在亚裔人群中依然有显著的总生存期获益。NEJ026是没有总生存期获益的，而RELAY研究总生存期数据未成熟，中期分析认为可能有总生存期获益，但获益也没有超越奥希替尼单药和达可替尼单药一线治疗。
简单小结就是一代EGFR靶向药联合抗血管生成药一线治疗，总体疗效不优于奥希替尼单药和达可替尼单药一线治疗。
图四 一代靶向药+抗血管生成药对比奥希替尼单药和达可替尼单药
那厄洛替尼联合抗血管生成药与吉非替尼联合化疗相比又如何呢？结果是同样的，虽然无进展生存期获益相近，但总生存期获益不如吉非替尼联合化疗。不过有趣的是，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐珠单抗的中位总生存期50.7个月，与NEJ009研究中吉非替尼联合化疗的中位总生存期50.9个月很接近。
图五 厄洛替尼联合抗血管生成药与吉非替尼联合卡铂/培美曲塞化疗比较
厄洛替尼这个一代药联合抗血管生成药相比单药厄洛替尼似乎不能延长患者总生存期，那用上奥希替尼联合抗血管生成药呢？目前一大波这方面的研究正在开展。
图六 奥希替尼联合抗血管生成药物研究汇总
寡转移EGFR靶向药联合放疗显著改善总生存期
SINDAS研究是我国开展的一项III期临床研究，比较EGFR靶向治疗+立体定向放疗和单独EGFR靶向治疗一线治疗EGFR突变寡转移非小细胞肺癌的疗效和安全性。这个研究将寡转移定义为不多于5个转移病灶。
研究纳入133例患者，随机分为靶向组（65例）和靶向+放疗组（68例），靶向+放疗组对所有病灶进行立体定向放疗，放疗剂量为25-40Gy，分5次完成。
结果，靶向+放疗组的中位无进展生存期为20.2个月，靶向组的中位无进展生存期为12.5个月 (HR 0.6188 [95% CI 0.3949-0.9697], log rank P< .001).。
靶向+放疗组的中位总生存期为25.5个月，靶向组的中位总生存期为17.4个月 (HR 0.6824 [95% CI 0. 4654-1.001], log rank P< .001)。
图七 SINDAS研究的无进展生存期和总生存期曲线，黑色为靶向+放疗，红色为靶向
两组之间的不良反应相似，没有5级或因治疗而死亡。3/4级不良反应发生率，放疗组的肺炎（7.3％比2.9％；P > 0.05）和食管炎（4.4％vs. 3.0％；P > 0.05）发生率略高。
图八 SINDAS研究两组不良反应发生率没有显著差异
SINDAS研究也有一些小瑕疵，两组的EGFR突变类型比例不均衡，靶向+放疗组的EGFR L858R突变比例更高，靶向组的20外显子插入比例更高，这些有可能会影响总生存期。
此外后续治疗情况还没有报告，以往研究提示一代靶向药耐药后患者能否接受奥希替尼治疗是决定患者总生存期长短的关键因素之一。
图九 SINDAS研究两组突变类型比例不均衡，不同靶向药比例也不均衡
当然SINDAS研究瑕不掩瑜，即使入组多达5处转移的患者，依然取得了亮眼的疗效，显著改善患者的总生存期，同时没有显著增加不良反应。SINDAS研究的结果也与先前多个靶向+放疗治疗寡转移的临床研究互相印证，验证了寡转移转移患者靶向联合放疗改善总生存期的可靠性。
寡转移局部治疗依然有很多需要探索，比如多少个转移病灶才算多？具体转移的位置对疗效有影响吗？局部治疗手段如放疗、手术、消融如何选择？
图十 多个靶向药+放疗临床研究结果汇总
奥希替尼联合吉非替尼，不良反应大，获益人群不明确
我们知道奥希替尼的耐药机制之一是C797S突变，如果C797S与T790M是反式突变，那么一代EGFR靶向药联合奥希替尼是可以治疗耐药的。今年ASCO虚拟大会就报道了一项小型的奥希替尼联合吉非替尼一线治疗的临床研究，探究一代、三代靶向药联合治疗能否提高疗效。
研究最终有27例患者可评估疗效，客观缓解率88.9%，疾病控制率100%。先前研究提示治疗后血液中EGFR突变如果迅速清除，预示靶向治疗疗效更好，因此研究人员在开始治疗后两周对患者进行了血液EGFR突变检测，结果88%的患者治疗两周后没有检出EGFR突变，而只有12%的患者治疗两周后仍旧可检出血液EGFR突变，相比治疗前65%的患者可检出血液EGFR突变检出率下降显著，这个数字比单药奥希替尼的FLAURA研究也要低。
图十一 奥希替尼+吉非替尼治疗2周后只有12%的患者仍旧检出血液EGFR突变，比奥希替尼单药24%，一代靶向药29%要低
中位随访15.3个月时，有33%的患者疾病进展，预估的中位无进展生存期为22.5个月。7例耐药进展患者进行了基因二代测序，还的确没有发现C797S突变。
图十二 奥希替尼联合吉非替尼的无进展生存期曲线和耐药机制，57%的患者耐药机制不明
这个小型研究的初步结果看起来还不错，奥希替尼联合吉非替尼与过往单药治疗的数据比较似乎改善了疗效，但我们必须注意这是一个只有27例患者的小样本研究，如果样本量扩大，还能不能有这样好的疗效呢？
此外奥希替尼联合吉非替尼导致了超过30%的患者因不良反应终止治疗，其中吉非替尼毒性导致终止治疗8例（29.6%），奥希替尼毒性导致终止治疗1例（3.7%）。我们知道C797S反式突变的比例不是很高，我们现在也无法在治疗前预测哪些患者会出现C797S反式突变，为了抑制这个耐药突变让超过30%的患者因毒性终止治疗是否有意义？
总的来说奥希替尼联合吉非替尼目前只能是一种研究探索。
图十三 奥希替尼联合吉非替尼导致较多患者因毒性终止治疗
厄洛替尼联合贝伐珠单抗相比单药不能改善总生存期，这类联合治疗依然处于探索阶段，需要解决哪组药物联合，哪些人群采取联合治疗才能带来显著的总生存获益。
靶向药治疗联合放疗治疗寡转移患者疗效显著，耐受性好，目前证据支持临床应用，当然选择合适的患者是关键。
EGFR靶向药之间的联合可能可以延缓耐药，但毒性问题需要注意。
参考资料：
Rachel E. Sanborn, MD. Maximizing the Benefits of Targeted Therapies.