从3个有望被收购的小型制药公司看新药研发
Mahidol在读药理硕士研究生
很多人说制药行业暴利，可行业中的人才知道制药行业不仅风险巨大，还竞争激烈。虽然世界制药巨头们有着五彩纷呈的管线，但有时候由于风险控制，现金管理和建立领域壁垒等原因不得不只选取一些产品专注开发，而当其他小公司有了较为成熟的产品诞生的时候再买买买。
什么样的小公司能不半路夭折后还崭露头角，引起大公司的注意呢？先前有不少成功的案例包括辉瑞收购Medivation，艾伯维收购 Pharmacyclics等成功案例，现在笔者来谈谈3个不同类型但是有很大可能会被制药巨头追逐的的小型制药公司。
Radius:专注骨质疏松，剂型是亮点
骨质疏松症是绝经后妇女的常见病及多发病,指绝经后妇女由于卵巢功能衰退,雌激素水平下降,从而导致骨吸收大于骨形成,出现以低骨量和骨组织的显微结构退行性变为其特征的一种全身代谢疾病，骨折对于年老妇女来说更是灾难型事件。骨质酥松领域长期被安进、默克、辉瑞、礼来巨头们占据，Radius Health选择此为主攻方向，并且管线中也有领先产品，产品策略主要分为两方面：
Radius health产品管线
绝经后骨质酥松——单药方便使用
目前医生的治疗策略是：对于低骨折风险患者通常低骨折风险的患者使用老一点，疗效不是很明显的二磷酸盐类；对于高骨折风险患者通常选择较新机制且较贵的teriparatide或denosumab。 局限性：首先是促合成药物同时刺激成骨和破骨细胞，若患者骨密度低，会限制疗效。其次抑制吸收药物提高骨密度的效果很悠闲。第三，目前只有有限的研究证明合并使用的疗效。
Abaloparatide-皮下注射今年已经在美国上市，还在欧盟审评阶段。与PTH1-34 (teriparatide, Forteo™) 对比，靶点 PTHrP结构上与PTH相似，都从旁甲状腺分泌，且都与成骨细胞的PTH-1受体结合。但PTHrP不能刺激维他命D酶转换为其活性代谢物，故不会增加肠道钙吸收。在关键III期临床与Teriparatide头对头试验中显示良好的安全性和有效性。abaloparatide与teriparatide有相当的降低脊椎风险效果，且在降低非脊椎骨折风险和增加骨密度更快，这对有高骨折风险的患者来说是福音，并且无高血钙风险低。但市场如何选择可能还是在于价钱。
然而更具革新性的是透皮贴剂。2011年5月， RadiusHealth和3M Drug Delivery Systems, 签订合作研发和商业化BA058-transdermal (TD)的协议。即使有新的硬化蛋白抑制剂等骨合成治疗进入赛场，短期内对透皮贴剂的市场影响不大。
透皮贴剂
乳腺癌产品线——力争合并用药主心骨
RAD1901目前处于早期临床开发阶段，有2个开发方向，在低剂量是选择性雌激素受体调节剂（SERM），可单药用于有血管舒张症状的绝经后女性中重度热潮红，目前处于II期试验，预计2017年中期完成；高剂量是选择性雌激素受体下调剂（SERD）。2016年1月已与诺华签订合作协议，与CDK4/6抑制剂LEE011 (ribociclib)和PI3K抑制剂BYL719 (alpelisib)联用于ER阳性，HER2阴性，激素治疗不耐受的晚期乳腺癌患者。
RAD140目前还处于IND申请阶段，是一个口服非甾体选择性雄激素受体调节剂。
专利风险主要是abaloparatide成分专利(US Patent No. 5,969,095)在1996申请，所以正常情况下在2016年已过期，目前还未获得Hatch-Waxman 法案7年延长市场独占权。但与Ipsen共签Abaloparatide-透皮贴剂给药剂量专利和Abaloparatide-透皮贴剂制剂专利可以分别提供至2028和2027年的市场独占期。同时与3M公司共签的涵盖abaloparatide微针头美国专利申请将在2011年4月获得，即这些专利不会在2032年前过期。
总结：Radius health的早期产品线虽然创新性不算最好，但是目前已上市的abaloparatide-皮下注射和即将到来的abaloparatide-透皮给药会给公司带来更大的前景，同时两个早期产品基于合并用药的合作定位，是大公司想在骨质酥松扩宽新领域或疆土并且能继续在妇科领域延伸的好选择。
Kura Oncology:专注肿瘤精准治疗，靶点领先
专注于肿瘤药物开发的小型生物制药公司一直以来会是收购的热点。当产品管线走在前列时不难会被瞄上。
Kura Oncology是一个专注肿瘤药物研发的临床开发的生物制药公司，以精准治疗为目标，目前管线中有三个产品均为靶向肿瘤药。Tipifarnib和KO-947在靶点上能上下承接，而KO-539则是挑战血癌。
Kura 产品线
法尼基酰转移酶抑制剂Tipifarnib——进度最快
2014年从杨森买来肿瘤临床开发和商业化权，同年，Eiger BioPharmaceuticals Inc也进入合作研发协议，获得病毒领域丁肝（HDV）的临床开发和商业化权益。
法尼基酰转氨酶作用机制
法尼基化能修饰Ras蛋白，调控一系列下游的级联反应。在癌症、丁肝和心血管疾病中都有作用。
法尼基转移酶与癌症：在法尼基化的蛋白中，Ras蛋白突变在癌症中占约30%，在肿瘤中有多向作用，包括抑制癌细胞死亡，刺激血管生成，加快癌细胞转移和改变细胞周期，相关信号通路包括PI3K-Akt, Raf-MAPK-MEK 等。同时，法尼基转移酶抑制剂其他底物，包括RhoB,Rheb, Rac1, Spindly, CENP-E 和 CENP-F, 同样也有控制癌细胞死亡和细胞周期的作用。
法尼基转移酶与丁肝：慢性丁肝是最为恶性的病毒性肝炎，据统计全球约有两千万丁肝患者，且5% HBsAg阳性患者同时感染HDV，丁肝病毒的转配需要法尼基转移酶的参与。所以抑制法尼基转移酶能抑制丁肝抗原异戊烯化，从而阻止病毒样颗粒与乙肝病毒感染细胞上的乙肝病毒表面抗原结合。
法尼基转移酶与心血管疾病：法尼基转移酶抑制剂在心血管系统中有多向作用，包括：抑制系统性炎症和氧化应激，刺激血管壁和PI3K-Akt通路，阻止VSMC血管平滑肌细胞，从而阻止血管钙化；还能阻止中心体再定位和细胞支架蛋白，从而减少内皮细胞死亡引起的动脉粥硬化。但目前没有法尼基转移酶抑制剂用于心血管疾病的临床研究。
法尼基转移酶抑制剂临床开发现状
Tipifarnib进展最快，但目前有效性并不是很明显。在2017年2月28日公布的最新II期用于HRAS突变实体瘤第二序列试验，2名取得应答的HRAS突变头颈鳞癌患者还在继续第19和12服药周期。5名HRAS突变唾腺癌患者无一取得应答，一直是SD疾病稳定阶段且目前处于第9、10、14服药周期。可能原因在于还存在其他耐药通路。
从法尼基转移酶到ERK细胞外信号调控激酶抑制剂——上下游阻击
KO-947是2014年从收购Araxes Pharma LLC中获得的产品之一，ERK抑制剂。RAF和MEK抑制剂的成功已经证明了MARK通路在癌症中重要性，在很多癌有RAS激活突变的癌细胞系试验中发现抑制ERK1/2会导致生长停滞，包括经MEK抑制剂治疗后耐药，值得注意的是，有50%经过BRAF或MEK抑制剂治疗的患者在开始治疗后的6-7个月疾病进展。ERK1/2 抑制剂若和MEK/BRAF抑制剂联用可能起在MAPK通路“三击”的作用。2017年4月已开始KO-947I期剂量递增试验。另外计划纳入带有RAS或BRAF突变的非小细胞患者和鳞细胞癌患者作为拓展组试验。
急性白血病新机制——Menin抑制剂，目前四大血液癌症中除AML外均有了突破性进展。而近年来挑战AML的新药总是在最后III期相对于标准化疗难以显示生存优势。但AML的一些特殊基因型患者人群由于没有标准治疗方案，会是一个好的利基市场突破口。
进展最快的Tipifarnib美国化合物专利已在2016过期，其他制剂专利也会陆续过期。其他两个产品的专利会在2030年后过期。Kura目前没有生产线，也无建立的计划，目前tipifarnib的临床用药生产还是依赖杨森，如果后续杨森无法提供上市后生产将委托于方生产。目前tipifarnib只在AML疾病领域授予孤儿药，然而在III期用于70岁以上AML患者一线治疗试验已经失败。Kura还是希望能在孤儿药授权方面得到更多机会，不仅是上市获批，还有上市后的市场独占期。
总结：Kura Oncology,尽管只专注于肿瘤药物临床开发阶段，但靶点具有挑战性管线也具有承接性，虽然靶向的突变在某一患者人群数量少，但若能获得孤儿药授予，且能成功应用 “篮子设计”（basket design），将具有某项突变的癌症一筐打尽。但是目前还是等Tipifarnib II期关键结果。癌症领域临床投入和风险都巨大，若Tipifarnib能获得II期甚至III期乐观数据，不失为一个考虑寻求买家的时机。
Sage Therapeutics:专注脑神经疾病、罕见病
随着老龄化的进程，脑神经疾病领域药物需求越来越大，但却一直突破不大，由于患者需要长期服用，有效性和安全性的考量更为严格。
SAGE是一家临床阶段的生物制药公司公司，开发和商业化新药以治疗中枢神经系统疾病。
抑郁是广泛的社会性疾病，其中女性抑郁人数超过男性的70%，抑郁相对于其他脑部疾病也更为年轻化，发病人群多为18-25岁的年轻人，但通常轻度时候很难鉴别，直至发展到重度抑郁才会求医。
Sage产品线
处于临床阶段有两个产品，为SAGE-537和217，分别处于II、III期临床。
最领先的产品SAGE-547，为GABA正向异位调节剂（PAM），能同时调节瞬变和紧张感受器，能快速并且持续的控制GABA释放。
SAGE-547作用机制
目标适应症是目前仍无药物批准的产后抑郁和超级复发持续癫痫。注射剂对于这两个适应症来说并不是限制条件，特别是持续癫痫的急救状态。两个适应症分别获得FDA快速通道、孤儿药和突破性疗法认定。2017年下半年将会公布产后抑郁的关键III期数据。
SAGE-217是首个口服GABAA 受体调节剂，开发方向主要有两个：一是用作产后抑郁SAGE-547治疗后的控制服用；二是目标投向重度抑郁，和特发性震颤、帕金森等行动困难病症。已公布的IIa试验关键数据显示安全性良好，且能降低基线抑郁评分，超过一半的13名患者能从重度抑郁中缓解。
总结：SEGE与CyDex Pharmaceuticals Inc，加州大学等都有合作，虽然现金相对于去年充裕，近4亿美元，但是SAGE-547的III期结果对于一直处于研发投入状态的SAGE很关键。虽然从罕见病入手，但是SEGE最终还是会向患者人群较多的脑神经疾病延展，例如帕金森等，对于在脑神经疾病领域没建立基础的大公司来说是一个快速铺开管线的好机会。
这三个公司虽目标市场和目前增长度各有不同，但还是有一些共同点:
专注于某个领域，小公司也负担不起“三心二意”的代价，并且产品线会有承接性，这对无太多市场经验的小公司而言会适当降低成本。
小公司也要有买买买和寻求合作伙伴的好眼光，除去化合物合成的风险和成本，直接买入才能以轻资产来投入更多临床研究
这三个公司疾病领域还是很有代表性的：
老龄化疾病：这类疾病例如骨质酥松的患者人群广泛，且多数患者并不是住院病人，所以使用方便和安全会是比靶点创新性更能增加销量的因素；
精准治疗：这个概念的提出立即在肿瘤药物的研发中快速应用且进展迅速，特殊基因型肿瘤患者人群不多，所以篮子策略的应用会能吸纳更多患者人群；
中枢神经疾病：不少大公司如礼来等都加大了在这一领域的投入，这类疾病患者人群广泛且目前标准用药十分有限，算是一块只要能登陆就能快速占据市场的宝地，若再加上是这一领域的罕见病，药政当局会更为支持。
在2017年下半年和2018年这三个公司会有更多试验的关键数据公布，拭目以待，看最终会被哪些公司“追到手”。
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