国内外泌体领域进展（2017年05月）
五月份国内外泌体方面的新出的外泌体和细胞外膜泡领域研究论文不完全统计有30篇。主要内容包括：树突状细胞外泌体、胶质母细胞瘤、组织损伤修复、锻炼对EV分泌的影响、减轻化疗药顺铂的副作用、近十年外泌体研究总结趋势分析等。IF=10分以上的有天津医科大学的Journal of hepatology一篇，5-10分的有四军大、江苏大学、南京医科大学、上大、山大等发表的11篇。内容十分丰富，不容错过。相关文章的原文都在论坛同名贴下，另有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请点击下方阅读原文或到论坛下载。
1. 天津医科大学尹海芳教授：树突状细胞外泌体的抑癌作用
Lu, Z., et al. (2017). "Dendritic cell-derived exosomes elicit tumor regression in autochthonous hepatocellular carcinoma mouse models." J Hepatol. IF=10.59
背景和目标：
树突状细胞（DC）衍生的外泌体（DEXs）形成了一类新的癌症免疫治疗疫苗。然而，在肝细胞癌（HCC）中，临床上治疗选择有限的威胁生命的恶性肿瘤和对免疫治疗反应不佳仍有待研究。
方法：
在三种不同的HCC小鼠模型中对来自甲胎蛋白（AFP）表达的DC（DEXAFP）的外泌体进行了系统研究，并监测了肿瘤生长和微环境。
结果：
DEXAFP引起强抗原特异性免疫应答，并导致显着抗原和病理异质性的异位，原位和致癌物诱导的HCC肿瘤小鼠的肿瘤生长迟缓和存活率升高。DEXAFP治疗的HCC小鼠的肿瘤微环境得到改善，结果显示，γ-干扰素（IFN-γ）表达CD8+T淋巴细胞明显增多，IFN-γ和白介素-2（IL-2）水平升高，CD25+Foxp3+调节T（Treg）细胞和肿瘤部位白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）水平降低。在无胸腺裸鼠和CD8+T细胞去除的小鼠中缺乏功效显示T细胞有助于DEXAFP介导的抗肿瘤功能。在不同时间点对DEXAFP治疗的原位肝癌小鼠的抗肿瘤效能和免疫微环境的动态检测显示肿瘤抑制与免疫微环境呈正相关。
结论：
研究结果提供证据表明，富含AFP的DEXs可以引发有效的抗原特异性抗肿瘤免疫应答，并重塑HCC小鼠的肿瘤微环境，从而为HCC免疫治疗提供无细胞疫苗选择。
总结：
树突状细胞（DC）衍生的外泌体（DEXs）形成了一类新的癌症免疫治疗疫苗。然而，它们在肝细胞癌（HCC）中的效力仍然未知。该研究调查了三种不同HCC小鼠模型中HCC抗原表达DCs的外泌体，并证明了它们处理HCC的可行性和能力，从而为HCC免疫治疗提供了一种无细胞疫苗的选择。
小编按： 外泌体作为肿瘤的免疫治疗剂应用是外泌体研究的一大方向，在外泌体发展的最早期就有人开始研究。免疫细胞的外泌体尤其受到关注，该研究填补了DC外泌体在肝细胞癌免疫治疗上的研究。关于外泌体作为免疫治疗剂的研究再推荐一下几篇文献：
2. 杨安钢教授、张瑞教授：外泌体参与miRNA-7在TRAIL介导的凋亡并抑制肿瘤生长
Zhang, X., et al. (2017). "Identification of miRNA-7 by genome-wide analysis as a critical sensitizer for TRAIL-induced apoptosis in glioblastoma cells." Nucleic Acids Res 45(10): 5930-5944. IF=9.202
尽管治疗有改善，胶质母细胞瘤（GBM）仍然是脑瘤最致命的形式之一。TRAIL（TNF相关凋亡诱导配体）是一种有希望的抗癌剂，由于其具有特异性的抗肿瘤活性，它可能被用作替代或补充疗法。为了寻找调节GBM细胞对TRAIL易感性的新途径，研究人员对TRAIL诱导的细胞凋亡具有明显的敏感性GBM细胞系中的微小RNA进行了全基因组表达谱分析。研究发现miR-7的表达模式与GBM细胞对TRAIL的敏感性密切相关。此外，功能实验的gain and loss of function实验表明，miR-7是TRAIL诱导的GBM细胞凋亡的潜在敏感剂。在机制研究中，确定了XIAP是miR-7的直接下游基因。此外，这种调节也可以在其他类型的肿瘤细胞如肝细胞癌细胞中发挥作用。更重要的是，在异种移植模型中，miR-7在TRAIL过表达的间充质干细胞中的过表达增加了凋亡，并以外泌体依赖的方式抑制了肿瘤的生长。总之，该研究发现miR-7是TRAIL诱导的凋亡的关键敏化剂，因此使其成为GBM细胞中TRAIL抗性的有希望的治疗候选物。
3. 江苏大学许文荣教授团队：3,3'-二吲哚基甲烷（DIM）通过刺激外泌体Wnt11自分泌提高人脐带间充质干细胞对伤口的修复能力
Shi, H., et al. (2017). "3,3'-Diindolylmethane stimulates exosomal Wnt11 autocrine signaling in human umbilical cord mesenchymal stem cells to enhance wound healing." Theranostics 7(6): 1674-1688. IF=8.854
人类脐带间充质干细胞（hucMSCs）被认为是再生医学中有希望的治疗手段，但其疗效需进一步提高。小分子和药物成为调节干细胞命运和功能的方便策略。来自江苏大学医学院的许文荣教授团队在最新的Theranostics杂志发表最研究成果，评估了3,3'-二吲哚基甲烷（DIM），一种天然的小分子化合物，涉及hucMSCs在深二级烧伤大鼠模型中的修复作用。与未处理的hucMSCs相比，用50μM DIM引发的HucMSCs显示出理想的修复效果。 DIM增强了hucMSCs的干性，这与Wnt/β-连环蛋白信号的激活有关。β-连环蛋白的抑制会削弱DIM引发的hucMSCs（DIM-hucMSCs）在体内的愈合作用。此外，研究证明DIM在hucMSC衍生的外泌体中上调Wnt11表达。Wnt11敲低抑制了DIM-hUCMSCs中的β-连环蛋白激活和干细胞诱导，并在体内消除了其治疗效果。因此，该研究结果表明，DIM通过增加外泌体Wnt11自分泌信号促进hucMSCs的干性，为改善hucMSCs对伤口愈合的治疗效果提供了新的策略。
前期报道：《Theranostics》江苏大学许文荣教授团队：3,3'-二吲哚基甲烷（DIM）通过刺激外泌体Wnt11自分泌提高人脐带间充质干细胞对伤口的修复能力
小编按： 许文荣老师是国内最高产的外泌体研究学者，主要研究的是间充质干细胞外泌体、组织损伤修复方面。大家可以关注一下。
4. 南京医科大学尤永平教授：携带PTPRZ1-MET融合的肿瘤细胞外泌体有助于胶质母细胞瘤中的恶性表型和替莫唑胺化学耐药性
Zeng, A. L., et al. (2017). "Tumour exosomes from cells harbouring PTPRZ1-MET fusion contribute to a malignant phenotype and temozolomide chemoresistance in glioblastoma." Oncogene. IF=7.932
该研究结果的主要贡献是，GBM细胞中的ZM融合在体外和体内促进肿瘤细胞增殖、EMT、迁移、侵袭、神经球形成和血管发生，并赋予替莫唑胺抗性。ZM外泌体在同一组受体细胞中引起GBM细胞表型的预期变化。含有MET和p-MET的ZM外泌体可能不仅是生物标志物检测的新方法，而且还可以在侵袭性GBM中提供治疗干预靶标。
5. 上海大学肖俊杰教授：锻炼增加循环中的细胞外膜泡，具有有益作用
Bei, Y., et al. (2017). "Exercise-induced circulating extracellular vesicles protect against cardiac ischemia-reperfusion injury." Basic Res Cardiol 112(4): 38. IF=6.008
该研究调查了参与运动测试的风险受试者血浆中细胞外膜泡（EV）的数量和特征，发现急性运动时EV数量（大小没有明显变化）显着增加。同时，从运动小鼠的血清中分离出EVs，发现游泳运动3周后循环EV比小鼠增加约1.85倍。有趣的是，从静坐小鼠和运动小鼠血清中分离的等量EV的心肌内递送对心肌I/R损伤和心肌细胞凋亡具有相似的保护作用。然而，运动型EV的1.85倍进一步增强了这些心脏保护作用，表明运动引起的增加数量，但不会改变循环EV的内容，这可能是运动的额外好处是造成的。此外，研究确定ERK1/2和HSP27激活对于介导运动型EVs对心肌I/R损伤的有益作用至关重要。最后，证据表明，运动型EVs可能至少部分地通过激活ALIX和RAB35来源于心肌细胞，尽管来自其他来源（例如骨骼肌）的EV值得进一步研究。总而言之，这项研究表明，运动是进一步增强内源性循环EV对心脏的保护作用的有效途径。
小编按： 运动锻炼改变体液中细胞外膜泡的分泌特征，该研究立意十分新颖。关于exercise与exosome相关的文章再给大家推荐这几篇：
6. 【综述】上海市第一妇婴保健院：外泌体在卵巢癌中的研究进展
Li, X. and X. Wang (2017). "The emerging roles and therapeutic potential of exosomes in epithelial ovarian cancer." Mol Cancer 16(1): 92. IF=5.888
卵巢癌（OC）是女性生殖系统中三种恶性肿瘤之一，上皮性卵巢癌（EOC）是其最典型的形式。由于早期阶段无症状，化疗耐药性差，预后差，死亡率高。目前治疗OC的治疗非常有限，5年存活率约为30％。作为活细胞分泌的尺寸约30-100nm的微泡的外泌体可以由不同的细胞类型产生并在各种体液中检测。癌细胞可以分泌比健康细胞更多的外泌体，更重要的是，癌细胞衍生的外泌体的含量是不同的。从肿瘤细胞脱落的外泌体被认为参与肿瘤进展和转移。因此，外泌体可能是肿瘤诊断和治疗的潜在工具。这篇综述简要介绍外泌体在OC中的新兴作用，并总结了有关其作为诊断或预后生物标志物以及OC治疗和耐药性的作用的相关文章。
7. 山东大学齐鲁医院：MSC外泌体减轻顺铂诱导的卵巢癌颗粒细胞压力和细胞凋亡
Sun, L., et al. (2017). "Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells protect against cisplatin-induced ovarian granulosa cell stress and apoptosis in vitro." Sci Rep 7(1): 2552. IF=5.228
人脐带间质干细胞（huMSCs）可以治疗与顺铂化疗引起的卵巢颗粒细胞（OGC）凋亡相关的原发性卵巢功能不全（POI）。外泌体是一类直径为30-200nm的膜泡，由真核细胞组成性释放。外泌体通过转移微小RNA和蛋白质介导局部细胞与细胞的交流。该研究展示了源自huMSC（huMSC-EXO）的外泌体对体外顺铂诱导的OGC模型的影响，并讨论了这些影响的初步机制。研究人员成功地从huMSC培养上清提取了huMSC-EXO，并通过荧光染色观察了细胞对外泌体的有效摄取。使用流式细胞术（含Annexin-V / PI标记），发现huMSC-EXOs增加了活细胞数。 Western印迹显示Bcl-2和caspase-3的表达上调，而Bax，剪切的caspase-3和剪切的PARP的表达下调，以保护OGCs。这些结果表明，huMSC-EXO可用于预防和治疗体外化疗诱导的OGC凋亡。因此，这项工作提供了干细胞功能的深入和进一步的证据，并表明huMSC-EXO在体外保护OGCs免受顺铂诱导的损伤。
小编按：关于顺铂化疗中外泌体作用的研究此前我们也介绍过几篇文章。比如，江苏大学许文荣教授等发现与hucMSC外泌体的预孵育可通过激活自噬来预防顺铂诱导的肾毒性；上海交通大学附属新华医院沈立松教授等发现肿瘤相关巨噬细胞的外泌体miR-21转移赋予胃癌细胞顺铂耐药性。详见上期月总结。
8. 暨南大学和南通大学：小鼠血清外泌体小RNA的特征分析
Zhou, X., et al. (2017). "Characterization of mouse serum exosomal small RNA content: The origins and their roles in modulating inflammatory response." Oncotarget. IF=5.008
在过去十年中，尽管从血清和其他体液中得到的外泌体微小RNA（miRNA）的研究显着增加；正常条件下血清外泌体的含量和生物学意义尚不清楚。该研究使用小RNAseq分析小鼠血清外泌体（mSEs）的小RNA含量，发现转移RNA（tRNA）和miRNA的片段是两种主要的外泌体RNA，分别约占60％和10％。此外，从两个独立实验中鉴定了466个已知和5个新型miRNA，其中最丰富的miRNA（miR-486a-5p，miR-22-3p，miR-16-5p，miR-10b-5p和miR-27b -3p）占所有比对miRNA序列的约60％。从众所周知的细胞或组织特异性miRNA的身份推断，mSEs主要由RBCs，肝细胞和肠细胞释放。生物信息学分析显示，超过一半的前20个miRNAs通过丰度参与炎症反应，进一步的体外实验表明，mSEs有力地引发巨噬细胞向M2表型。这是第一个研究mSE的小RNA的研究。除了为未来的生物标志物研究提供参考，并推断其来源，该研究数据还提出了mSE在正常条件下维持内部稳态的作用。
9. 第二军医大学：2007-2016年间全球外泌体研究的总结及趋势分析
Yiran, W., et al. (2017). "Global scientific trends on exosome research during 2007-2016: a bibliometric analysis." Oncotarget. IF=5.008
背景：外泌体是内源性小囊泡，可用于诊断和治疗。然而，评估外泌体研究趋势的论文非常有限。本研究旨在调查外泌体研究的趋势，并比较不同地区、组织和作者的研究贡献。方法：从科学数据库检索了2007年至2016年的外泌体相关出版物。 Excel，GraphPad Prism 5和VOSviewer软件用于分析研究趋势。结果：共鉴定了1852篇论文，被引用62967次。美国占38.8％，引用率为42.0％，H指数最高（76）。中国排名第二，排名第六（4337），H指数第四（36）。期刊“PLoS ONE”和“J Biol Chem”刊物数量最多。作者Gabrielsson S.发表了这一领域最多的论文（22篇）。关键词“核糖核酸”最多被提及746次，“干细胞”，“耐药性”和“单核细胞因子”是2015年左右出现的最新热点。结论：与外泌体相关的文献生长正在扩大迅速。中国文章的质量还有待改进。最近的研究重点是与肿瘤的关系，“干细胞”，“耐药性”和“MCF-7”可能是外泌体研究中应该密切关注的最新课题。
小编按：这是一篇类似行研的报告，想对外泌体领域研究有个整体view的话，可以参阅下这篇文章。
10. 南京医科大学第一附属医院：乳腺癌细胞的无细胞DNA（cfDNA）
Wang, W., et al. (2017). "Characterization of the release and biological significance of cell-free DNA from breast cancer cell lines." Oncotarget. IF=5.008
在乳腺癌中，无细胞DNA（cfDNA）已经被证明是诊断和预后的生物标志物。然而，关于cfDNA的起源和生物学意义的研究很少。该研究评估了不同培养条件下乳腺癌细胞株cfDNA的释放模式，并对cfDNA的生物学意义进行了研究。 cfDNA浓度在传代后迅速增加（6h），随后逐渐降低，24h后维持在相对稳定的水平。此外，cfDNA浓度与凋亡和坏死细胞的数量无关。有趣的是，如果更多的细胞处于G1期，则检测到更多的cfDNA（p<0.01），并且cfDNA浓度与G1期细胞百分比呈正相关（p<0.05）。观察到细胞可以通过外泌体积极释放cfDNA，但不排除释放。此外，研究显示，通过激活TLR9-NF-κB细胞周期蛋白D1途径，cfDNA可以刺激激素受体阳性乳腺癌细胞增殖。总之，cfDNA主要通过活性分泌从乳腺癌释放，cfDNA可以刺激乳腺癌细胞的增殖。
11. 【综述】北京大学第五临床医学院：CTCs、ctDNA和exosomes在结直肠癌（CRC）中的重要进展
Jia, S., et al. (2017). "Clinical and biological significance of circulating tumor cells, circulating tumor DNA, and exosomes as biomarkers in colorectal cancer." Oncotarget. IF=5.008
结直肠癌（CRC）已成为全球第四大癌症死亡原因。由于进化和选择，CRC治疗需要多模态治疗方法和适当监测肿瘤进展和治疗功效。涉及使用循环肿瘤细胞（CTC），循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体的液体活检可能提供了与传统组织活检相比的诊断和实时监测肿瘤进展和治疗反应的有希望的非侵入性替代方案。监测疾病进程可使临床医生能够随时采用基于最佳治疗决策的策略。本文概述了CTCs、ctDNA和exosomes在CRC中的重要进展和当前的临床和生物学意义，以及这三个组分的主要优点和缺点的比较。还讨论了需要解决的障碍以及关于用于检测和治疗CRC的液体活组织检查的潜在方向。
12. 中国医科大学盛：FOXP3通过BRCA1诱导MicroRNA-155的表达参与乳腺癌的肿瘤起始
Gao, S., et al. (2017). "MicroRNA-155, induced by FOXP3 through transcriptional repression of BRCA1, is associated with tumor initiation in human breast cancer." Oncotarget. IF=5.008
MicroRNA（miR）-155在乳腺癌细胞和乳腺癌患者的血清中上调，但其临床相关性仍然不确定。该研究目标是揭示miR-155的转录调控。公共数据集的生物信息学分析验证了乳腺癌患者的肿瘤细胞中miR-155的上调，特别是早期阶段和三阴性癌症患者的上调。miR-155在肿瘤细胞和血细胞中的表达谱和临床相关性通过TaqMan miR测定和在血浆和外泌体中通过巢定量PCR分析进行表征。在乳腺癌细胞系和原发性乳腺癌中FOXP3和miR-155的表达呈正相关。在乳腺癌细胞中，FOXP3通过转录抑制BRCA1诱导miR-155。此外，在Alabama cohort中，从259名参与者收集了血液和血浆样本，包括乳腺癌或良性乳腺肿瘤患者，乳腺癌家族成员和匹配的健康女性对照。对于早期或局部乳腺癌患者，血浆和血细胞中miR-155水平均较高。在培养的乳腺癌细胞中，通过FOXP3诱导miR-155的表达，但在培养基或外泌体中没有显着变化，这表明循环的miR-155源于血细胞。这些发现揭示了乳腺癌细胞中FOXP3-BRCA1-miR-155的转录轴，并且显示血浆miR-155可以作为用于检测早期乳腺癌的非侵入性生物标志物。
13. 浙江大学医学院第一附属医院：MiR-122修饰增强脂肪源MSC抑制肝脏纤维化的作用
Lou, G., et al. (2017). "MiR-122 modification enhances the therapeutic efficacy of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells against liver fibrosis." J Cell Mol Med. IF=4.938
14. 浙江大学医学院第二附属医院：自噬是肺上皮细胞损伤的双刃剑
Li, Z. Y., et al. (2017). "Autophagy as a Double-Edged Sword in Pulmonary Epithelial Injury: A Review and Perspective." Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol: ajplung 00562 02016. IF=4.721
15. 第三军医大学：高迁移率族蛋白B1在心血管钙化中的作用
Chen, Q., et al. (2017). "Roles of High Mobility Group Box 1 in Cardiovascular Calcification." Cell Physiol Biochem 42(2): 427-440. IF=4.652
16. 三峡大学：脂肪MSC及其外泌体在心脏缺血复灌损伤治疗的新思路
Fan, Z. X. and J. Yang (2017). "Exosomes-ADMS: A novel therapy thought in myocardial ischemia reperfusion injury." Int J Cardiol 239: 11. IF=4.638
17. 第三军医大学新桥医院：干细胞外泌体在椎间盘退行性病变中治疗应用
Lu, K., et al. (2017). "Exosomes as potential alternatives to stem cell therapy for intervertebral disc degeneration: in-vitro study on exosomes in interaction of nucleus pulposus cells and bone marrow mesenchymal stem cells." Stem Cell Res Ther 8(1): 108. IF=4.504
18. 南京医科大学附属肿瘤医院：顺铂耐药的肺癌细胞外泌体通过miR-100-5p增加受体细胞的耐药性
Qin, X., et al. (2017). "Cisplatin-resistant lung cancer cell-derived exosomes increase cisplatin resistance of recipient cells in exosomal miR-100-5p-dependent manner." Int J Nanomedicine 12: 3721-3733. IF=4.32
19. 四川大学：脂肪组织来源外泌体样膜泡可能参与了脂肪组织的再生
Dai, M., et al. (2017). "Exosome-Like Vesicles Derived from Adipose Tissue Provide Biochemical Cues for Adipose Tissue Regeneration." Tissue Eng Part A. IF=3.892
20. 北京大学人民医院：唾液外泌体中的PSMA7或者作为炎症性肠病的生物标志物
Zheng, X., et al. (2017). "Salivary exosomal PSMA7: a promising biomarker of inflammatory bowel disease." Protein Cell. IF=3.817
21. 中山大学第一附属医院：羊水先miRNAs和天性阻塞性肾病的关系
Xie, J., et al. (2017). "The relationship between amniotic fluid miRNAs and congenital obstructive nephropathy." Am J Transl Res 9(4): 1754-1763. IF=3.146
22. 台湾亚洲大学：褪黑激素增强外泌体对抗急性肝脏缺血复灌损伤
Sun, C. K., et al. (2017). "Melatonin treatment enhances therapeutic effects of exosomes against acute liver ischemia-reperfusion injury." Am J Transl Res 9(4): 1543-1560. IF=3.146
23. 武汉大学：多功能筛选平台用于外泌体检测
Hong, S. L., et al. (2017). "Multifunctional Screening Platform for the Highly Efficient Discovery of Aptamers with High Affinity and Specificity." Anal Chem. IF=3.125
24. 中南大学：MicroRNA-146a过表达的树突细胞来源的不成熟外泌体对重症肌无力具有抗原特异的治疗效果
Yin, W., et al. (2017). "Immature Exosomes Derived from MicroRNA-146a Overexpressing Dendritic Cells Act as Antigen-Specific Therapy for Myasthenia Gravis." Inflammation. IF=2.618
25. 北京协和医院：肺癌外泌体通过TGFbeta信号通路抑制 MSC的成脂能力
Wang, S., et al. (2017). "Reduced adipogenesis after lung tumor exosomes priming in human mesenchymal stem cells via TGFbeta signaling pathway." Mol Cell Biochem. IF=2.613
26. 中国医学科学院：凝血酶激活的血小板来源的外泌体通过miRNA-223调节内皮细胞ICAM-1的表达
Li, J., et al. (2017). "Thrombin-activated platelet-derived exosomes regulate endothelial cell expression of ICAM-1 via microRNA-223 during the thrombosis-inflammation response." Thromb Res 154: 96-105. IF=2.32
27. 西南大学：肠炎沙门氏菌的外膜小泡可抑制致命的野生型菌株感染
Liu, Q., et al. (2017). "Outer membrane vesicles derived from Salmonella Enteritidis protect against the virulent wild-type strain infection in a mouse model." J Microbiol Biotechnol. IF=1.685
28. 南京大学：干细胞外泌体在癌症中的作用
Wu, J., et al. (2017). "Role of stem cell-derived exosomes in cancer." Oncol Lett 13(5): 2855-2866. IF=1.482
29. 中国人民解放军总医院第一附属医院：结直肠癌病人血清外泌体的KRAS和BRAF发生突变
Hao, Y. X., et al. (2017). "KRAS and BRAF mutations in serum exosomes from patients with colorectal cancer in a Chinese population." Oncol Lett 13(5): 3608-3616. IF=1.482
30. 复旦大学华山医院：成骨细胞来源的外泌体在骨病中的价值
Ge, M., et al. (2017). "Value of Osteoblast-Derived Exosomes in Bone Diseases." J Craniofac Surg. IF=0.7
2017年05月份国内外泌体领域的进展整理到此结束。希望大家有所收获。下个月见！
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