【NEJM】COMBI-AD研究：5年RFS率达52%！达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期黑色素瘤持久获益

一分钟速览研究精要

在2020年9月17日于NEJM上发表的文章中，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗黑色素瘤的III期研究公布了基于COMBI-AD试验扩展随访的5年分析，包括无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期。

结果表明，经过5年的随访，对于患有BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者，使用达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）的12个月辅助治疗可增加无复发生存率达到52％（安慰剂组36％），总生存（OS）事件数尚未达到预设，且不会带来长期毒副作用。

▲主要研究结论（来源：NEJM）

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研究背景

此前发表的对于III期临床研究COMBI-AD的主要分析显示，对于BRAF V600E或V600K突变的已切除III期黑色素瘤患者，12个月的达拉非尼+曲美替尼辅助治疗相比安慰剂显著延长3年RFS（58% vs. 39%；风险比，0.47；95% CI, 0.39-0.58; P<0.001)。中期分析时，OS结果支持达拉非尼+曲美替尼优于安慰剂（86% vs. 77%；风险比，0.57；95%CI，0.42-0.79；P=0.0006），然而未达到预先规定的显著性阈值（P=0.000019）。为进一步证实RFS获益的稳定性，需要更长期的生存数据。

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研究方法

COMBI-AD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，自2013年1月至2014年12月在25个国家的169家研究中心入组870例有BRAF V600E或V600K突变的已切除III期黑色素瘤患者，随机分组接受12个月的口服达拉非尼（剂量为每日2次，每次150 mg）+曲美替尼（每日1次，每次2 mg）或者两种匹配的安慰剂治疗。

主要终点为无复发生存期，定义为从随机分组至疾病复发或任何原因所致死亡的时间。次要终点包括总生存期、无远处转移生存期（定义为从随机分组至首次远处转移或死亡日期的时间，以先发生者为准）和安全性。由于没有达到方案规定的事件数量，尚未进行总生存期分析。

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研究结果

基线数据：截止至2019年11月8日，联合治疗组的278例(63%)患者和安慰剂组的234例(54%)患者仍在接受随访。两组患者基线特征分布均衡。最短随访时间为59个月，联合治疗组患者中位随访时间为60个月，安慰剂组为58个月。

主要终点：随访5年时，在联合治疗组和安慰剂组中，无复发生存的患者百分比分别为52%（95%CI，48-58）和36%（95% CI，32-41）（复发/死亡风险比，0.51；95%CI，0.42~0.61）。所有患者亚组中，无复发生存期的风险比均支持达拉非尼+曲美替尼优于安慰剂。

▲意向治疗人群无复发生存期的KM曲线分析

注：图中的阴影标记表示数据删失。AJCC-7：美国癌症联合委员会癌症分期手册第七版；NR：未达到。（来源：NEJM）

根据AJCC-7标准，基于生存数据的Kaplan–Meier分析显示，联合治疗组的无复发生存期持续时间长于安慰剂组。然而，根据修订的AJCC-8标准对无复发生存期进行事后分析，结果显示在IIIA、IIIB、IIIC和IIID期黑色素瘤患者中，联合治疗组与安慰剂组的获益相近。

次要终点方面，在联合治疗组和安慰剂组中，无远处转移生存的患者百分比分别为65%（95% CI，61-71）和54%（95% CI，49-60）（远处转移/死亡风险比，0.55；95%CI，0.44-0.70）。根据AJCC-7标准，基于无远处转移生存期的分析显示，无论疾病分期如何，均支持联合治疗组优于安慰剂组。

▲意向治疗人群无远处转移生存期的KM曲线分析

注：该分析纳入首次复发部位为远处转移的患者。根据方案，在局部区域部位首次复发的患者中，不需要随访远处转移，如果随访不完整，则在局部区域复发时删失数据。（来源：NEJM）

安全性分析显示，随访期间在严重不良事件的发生率或严重程度方面，两组之间并未观察到有临床意义的差异。

作者评论说，这项为期5年的分析发现，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗12个月可使携带BRAF V600E或V600K突变的已切除III期黑色素瘤患者获得持久的长期、无复发生存获益，这种获益可持续至治疗结束后数年。与预期一致，绝大多数患者仅在最初12个月治疗窗内发生治疗相关不良事件且是一过性的，一般在中止或中断治疗后缓解。

在BRAFV600E或V600K突变的已切除III期黑色素瘤患者的III期试验的5年随访结果表明，与安慰剂相比，12个月的达拉非尼+曲美替尼辅助治疗延长了无复发生存期或无远处转移生存期，且无明显的长期毒性作用。达拉非尼+曲美替尼辅助治疗对长期总生存期的影响仍有待确定。

Tips

参考资料：

1# R. Dummer, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. The NEJM, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2005493

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