【诺华ACRO之声】肢端肥大症文献速递与专家点评（第4期）

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Pituitary. 2020 Aug;23(4):367-380. doi: 10.1007/s11102-020-01043-1.

IF= 3.954

垂体腺瘤是最常见的鞍区病变，当腺瘤向周围结构侵袭时被称为侵袭性垂体腺瘤，当腺瘤起源于鞍外区域且与鞍内结构无关联则被认为是异位垂体腺瘤。尽管既往文献提及“鞍上垂体腺瘤”这一概念，但并未明确此类病变的定义。北京协和医院垂体瘤团队发表在《Pituitary》杂志上的这项研究旨在对“鞍上垂体腺瘤”病例进行汇总，比较各种亚型并提出诊治建议。

鞍上垂体腺瘤包含鞍上异位垂体腺瘤及鞍上侵袭型垂体腺瘤，按照起源位置不同分为腺垂体型（I）、鞍隔下垂体柄型（IIa）、鞍隔上垂体柄型（IIb）及鞍上漏斗柄周围型（III）（图1）。这项研究对单中心及文献中52例“鞍上垂体腺瘤”病例进行汇总，其中最常见的激素分泌类型为无功能型（36.5%）和ACTH分泌型腺瘤（34.6%），以大腺瘤（68.9%）为主。鞍上垂体腺瘤最常见临床表现为视觉症状，尤其是III型。64.7%的IIb型及73.1%的III型腺瘤在术前影像学上显示为鞍上起源。术前怀疑鞍上起源的腺瘤比怀疑鞍内起源的腺瘤更易接受开颅手术（70.6% vs. 22.2%，p=0.0013）。II型腺瘤术后垂体柄完整保留率低于I和III型（52.6% vs. 92.6%，p=0.0036）。II型腺瘤患者比I型和III型腺瘤患者术后更易发生中枢性尿崩（57.9% vs. 11.1%，p=0.0011），而不同手术方式（经蝶 vs. 开颅）术后中枢性尿崩发生率无统计学差异（p=0.1304）。在该中心接受内镜手术治疗的9例患者中，仅1例出现肿瘤复发，无患者发生严重术后并发症。

图1.鞍上垂体瘤的解剖起源亚型

表5.手术方式选择和术后情况

姚勇教授点评

“鞍上垂体腺瘤”可被认为是一种特殊类型的垂体腺瘤，根据起源位置，本研究将鞍上垂体腺分为4种不同亚型，其中，IIb型和III型分别为起源于鞍上垂体柄及鞍上垂体柄周围的亚型，是真正意义上的“异位垂体腺瘤”。不同解剖起源的腺瘤在临床表现和特点上有所不同。值得注意的是，影像学检查在判断腺瘤起源上并非十分可靠，而手术探查对于明确腺瘤起源非常重要。事实上，由于II型垂体腺瘤起源于垂体柄，因此术中更易出现垂体柄损伤，术后中枢性尿崩症的发生率也更高，因此对于起源于垂体柄的腺瘤，除术中尽可能减少对垂体柄的损伤外，术后还应警惕尿崩的发生。

既往文献显示对于怀疑鞍上起源的垂体腺瘤更倾向于采用开颅手术方式，但本研究中的单中心病例则以神经内镜经鼻蝶手术为主，并取得了满意的手术效果。随着神经内镜技术的发展，现如今越来越多的神经外科医生倾向于采用内镜的方式对鞍上区病变进行手术，而垂体腺瘤作为鞍区最常见的病变，内镜技术的应用为侵袭性或异位垂体腺瘤切除提供了一种更加微创、安全、有效的治疗方案。

点评专家介绍

姚勇 教授

• 北京协和医院神经外科垂体组，主任医师，硕士研究生导师，医学博士

• 中国垂体腺瘤协作组副组长兼秘书长

• 中华医学会行为医学分会儿童下丘脑垂体疾病学组组长

• 擅长垂体腺瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤等鞍区疾病的微创手术治疗以及脑室镜下脑积水、脑室内占位等的微创手术治疗

• 主要负责并组织编写五部各亚型垂体腺瘤诊治规范及专家共识（中国垂体腺瘤协作组2012-2017年）

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垂体腺瘤遗传病因的临床和分子生物学研究进展

Horm Metab Res. 2020 Aug;52(8):553-561. doi: 10.1055/a-1143-5930.

IF=2.562

垂体腺瘤是一种具有不同功能特征的良性肿瘤，可对患者产生较大影响，大多数病例为偶发，但人们正逐渐认识到其遗传易感性。这篇发表在《Horm Metab Res》杂志上的有关遗传学最新进展的研究，拓宽了对垂体腺瘤发生的理解范围。既往已对以下垂体腺瘤的临床和遗传学特征进行过较好的描述，包括家系嵌合体和嵌合体GNAS突变（McCune-Albright综合征和散发性肢端肥大症）、MEN1家系基因突变（多发性内分泌肿瘤1型）和PRKAR1A家系基因突变（Carney复合体）前提下发生的垂体腺瘤。非家族性孤立垂体瘤可发展为家族性孤立垂体腺瘤（FIPA），其中少数病例发现AIP基因突变/缺失。最近发现GPR101基因改变可导致X连锁巨人症（X-LAG），进而导致早发性儿童巨人症。在多发性内分泌腺瘤4型、嗜铬细胞瘤-副神经节瘤合并垂体腺瘤协会（3PAS）综合征中描述了垂体腺瘤与其他肿瘤的相关性，并阐明了它们的一些遗传原因。随着USP8和USP48突变的发现，确认了存在促肾上腺皮质激素瘤的遗传病因，阐明了垂体腺瘤的遗传和分子病理生理学机制，能够更好的管理患者及有效随访。

图1.与家系和嵌合体基因突变相关的

垂体腺瘤的主要病因

张朝云教授点评

垂体腺瘤是起源于垂体前叶细胞的肿瘤，占全部颅内肿瘤的10%，是发病率第二高的颅内肿瘤，仅次于脑膜瘤。随着诊疗技术尤其影像学技术的发展与临床应用的推广，垂体腺瘤的检出率呈现上升趋势，因此临床上医生面对的垂体瘤患者数量逐渐增加，有必要了解垂体瘤的病因、诊治的新进展。近些年来的进展主要包括两方面：垂体瘤分类的更新以及遗传学研究的进展。

20世纪初，随着病理学HE染色的出现，根据细胞质染色的特征，把垂体腺瘤分类为嗜酸性、嗜碱性和嫌色细胞瘤；之后随着免疫组化技术的应用，依据垂体激素的免疫组化染色结果，将垂体瘤分为泌乳素瘤、生长激素腺瘤、TSH腺瘤、ATCH腺瘤、GnRH腺瘤等。在2000年的WHO分类中，引入了临床特征、组织学表现、免疫组化特征和电镜特征。而在最新的2017年WHO分类标准中，一项重要创新是增加了了转录因子的免疫组化检测，包括垂体转录因子（PIT1）、类固醇生成因子1（SF1）和T-box垂体转录因子TBX19（T-PIT）及雌激素受体，根据临床表现、肿瘤组织的转录因子、激素、颗粒类型等进行更准确的分类。

随着分子生物学技术的应用，发现部分垂体腺瘤存在遗传易感性，阐明垂体腺瘤的遗传以及分子病理学是有效管理患者的关键因素。迄今为止，已经阐明了部分基因突变可引起各种垂体腺瘤。我们将这些突变分为体细胞突变和生殖细胞突变。体细胞突变相对少见，但是往往具有特异性的临床特征。

表1. 垂体腺瘤的体细胞和生殖细胞突变遗传原因汇总

ACTH，促肾上腺皮质激素；AIP，芳香烃受体相互作用蛋白；CABLES1，CDK5和ABL1酶底物1；CDKN1B，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B；CNC，Carney复合体；DA，多巴胺受体激动剂；FIPA，家族性孤立性垂体腺瘤；GH，生长激素；GNAS，鸟嘌呤核苷酸（GTP）结合蛋白α刺激；GPR101，G蛋白偶联受体101基因；MAS，McCune-Albright综合征；MAX，MYC相关因子X；MEN1，多发性内分泌肿瘤1型基因；MEN4，多发性内分泌肿瘤4型；NF1，神经纤维瘤1型；NFPA，非功能性垂体腺瘤；PA，垂体腺瘤；PEG，培维索孟；PHPT，原发性甲状旁腺功能亢进症；PIKA3CA，磷脂酰肌醇3激酶α亚单位；PRKACB，蛋白激酶CAMP活化催化亚单位β；PRKAR1A，蛋白激酶I型α调节亚单位基因；SDHAF2，琥珀酸脱氢酶组装因子2基因；SHDx，琥珀酸脱氢酶复合物基因；SSA，生长抑素类似物；USP48，泛素特异性蛋白酶48；USP8，泛素特异性蛋白酶8；X-LAG，X连锁肢端肥大性巨人症。

鉴于有基因突变的垂体瘤在临床特征、治疗及预后方面都有其特点，对于可疑患者应筛选基因突变，可参照以下筛选策略。

图1.筛选垂体腺瘤的遗传学病因

AIP，芳香烃受体相互作用蛋白基因；CDKN1B，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B；CNC，Carney复合体；FIPA，家族性孤立性垂体腺瘤；GNAS，鸟嘌呤核苷酸（GTP）结合蛋白α刺激；GPR101，G蛋白偶联受体101基因；MAS，McCune-Albright综合征；MAX，MYC相关因子X；MEN1，多发性内分泌肿瘤1型基因；MEN4，多发性内分泌肿瘤4型；PA/PGL/PHEO，垂体腺瘤/副生殖细胞瘤/嗜铬细胞瘤；PHPT，原发性甲状旁腺功能亢进症；PRKACB，蛋白激酶cAMP活化催化亚单位β；PRKAR1A，蛋白激酶I型α调节亚单位基因；SDHAF2，琥珀酸脱氢酶组装因子2基因；SHDx，琥珀酸脱氢酶复合物基因；X-LAG，X连锁肢端肥大性巨人症。该图经授权改编自Rostomyan L, Beckers A. Screening for genetic causes of growth hormone hypersecretion. Growth Horm IGF Res. 2016 Oct-Dec;30-31:52-57.

垂体腺瘤遗传学的进展除了有助于阐明其发病机制，还可以根据其临床特征进行个体化诊治、随访及后代的遗传学筛查，并且，今后可能为靶向分子治疗提供重要依据。

点评专家介绍

张朝云 教授

• 医学博士，主任医师，研究生导师，复旦大学附属华山医院内分泌科副主任
• 1998年毕业于原上海医科大学临床医学系，2003年获内分泌专业博士学位2005年至2009年于美国哈佛医学院Joslin糖尿病研究所做博士后
• 中华医学会糖尿病学分会青年委员
• 中华医学会糖尿病分会微血管并发症学组副组长
• 中国微循环学会糖尿病与微循环委员会肾病学组副组长
• 中国神经科学学会神经内稳态和内分泌分会委员
• 中国垂体瘤协作组委员
• 上海市医学会糖尿病分会委员
• 上海市医学会糖尿病学分会微血管并发症学组副组长
• 上海市医学会遗传学分会委员
• 中华糖尿病杂志通讯编委
• 上海市垂体瘤中心对外交流组组长
• 复旦大学内分泌代谢病研究所办公室主任

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斜坡异位生长激素型垂体腺瘤：一项对这一挑战性肿瘤的回顾性研究 

Pituitary. 2020 Aug;23(4):457-466. doi: 10.1007/s11102-020-01057-9.

IF=3.954

肢端肥大症通常由分泌生长激素（GH）的垂体腺瘤引起，但也可能由分泌GH的异位垂体瘤（EPA）引起。EPA被定义为鞍外垂体肿瘤，位于颅外或颅内，与垂体柄和腺体完全分离。

这篇发表在《Pituitary》杂志上的文章，报道了一例53岁的原发斜坡型GHEPA肢端肥大症患者，并根据PRISMA指南系统地回顾了1975-2019年的相关文献，并对GHEPA患者的管理进行了探讨。既往文献中已报道过4例原发斜坡型GHEPA。所有患者均表现出肢端肥大症特征，即GH和/或胰岛素样生长因子-1水平升高。其中2例患者分别表现为高催乳素血症和空蝶鞍。原发斜坡型GHEPA具有垂体腺瘤的典型影像学特征，但由于其大小和难以界定与垂体窝之间的连接，放射诊断可能具有难度。所以，虽然原发斜坡型GHEPA极为罕见，文献报道较少，但在鉴别诊断中仍应予以考虑。手术是原发斜坡型GHEPA的一线治疗选择，根据肿瘤和患者特征可采用内科和放射治疗作为新辅助治疗、辅助治疗或起始治疗。

图4. (a)-(c)术前增强前(a)和后(b)，T1加权矢状面和增强后T1加权冠状面(c)显示原发斜坡型EPA微腺瘤(白色箭头)具有等T1信号、中度对比增强和空蝶鞍区。(d)三维CT扫描显示蝶鞍前壁和底部变薄但完整，上部斜坡内有糜烂性病灶

表1.原发斜坡型GHEPA文献综述

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异位垂体瘤的临床特征、诊断和治疗

Pituitary. 2020 Aug 5. doi: 10.1007/s11102-020-01071-x.

IF=3.954

异位垂体瘤（EPA）是一种罕见的垂体腺瘤，位于蝶鞍外，与鞍内无任何联系。发表在《Pituitary》杂志上的这项研究，回顾了14例EPA患者。通过文献综述，纳入符合既往文献标准的166例患，并对其临床资料进行分析。旨在通过回顾迄今为止报道的所有病例并描述EPAs的临床特征。

结果发现，180例EPAs患者的平均确诊年龄为45.4岁，其中66.5%为女性。EPAs主要位于蝶窦（34.4%）和鞍上区（25.6%），其次为斜坡（15.6%）、海绵窦（13.3%）和鼻咽部（5.6%）。垂体腺瘤以分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）型腺瘤（38.9%）和无功能性腺瘤（27.2%）为主。鞍上EPA患者更容易出现月经紊乱和视力改变，而斜坡EPA患者更容易出现头痛。位于海绵窦和鞍上间隙的EPAs在影像学检查中最初更容易被怀疑为鞍内肿块。蝶窦、鞍上区、斜坡、海绵窦和鼻咽部EPAs的肿瘤全切除率分别为72.3%、88.6%、45.0%、73.3%和88.9%。综上所述，不同部位的肿瘤和分泌不同激素类型的EPA，临床特征不同。当较难鉴别时，不仅要进行全面的激素评估和仔细检查影像学资料，还应考虑核医学和手术活检。EPA患者管理应该个体化。

表1.异位垂体瘤患者的单中心经验

表4.异位垂体瘤患者的临床表现

表5.异位垂体瘤患者的影像学特征

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在肢端肥大症中的高泌乳素血症与生长激素泌乳细胞瘤(Somatolactotroph)的泌乳素分泌有关

Horm Metab Res. 2020 Sep;52(9):647-653:387-396. doi: 10.1055/a-1207-1132.

IF=2.562

这篇发表在《Horm Metab Res》杂志上的研究，纳入了比利时布鲁塞尔大学医院在2007年1月至2018年7月确诊的44例肢端肥大症患者。其中高泌乳素血症组19例，正常泌乳素血症组25例。目的是评估伴和不伴高泌乳素血症的肢端肥大症患者，在患者特征、肿瘤特征和激素水平上的差异。

结果发现，肢端肥大症伴高泌乳素血症患者与不伴高泌乳素血症患者在发病年龄、性别、有无高泌乳素血症症状、胰岛素样生长因子-1、生长激素和睾酮水平、肿瘤体积、肿瘤侵袭性、生长激素和泌乳素免疫组化学特点、Ki-67指数等方面均无显著差异。然而，清除10%的泌乳素阳性细胞后，高泌乳素血症患者中泌乳素阳性肿瘤的百分比更高（p=0.054），泌乳素免疫染色呈阳性患者的平均泌乳素水平也更高（p=0.007）。此研究中伴和不伴高泌乳素血症的肢端肥大症患者的临床特征无差异。血清泌乳素水平与腺瘤组织泌乳素免疫组化呈阳性之间存在相关性。高泌乳素血症和正常泌乳素血症患者的肿瘤体积无差异，提示高泌乳素血症可能由肿瘤同时分泌生长激素和泌乳素引起。此项研究首次证实了清除10%的泌乳素细胞可用于诊断肢端肥大症的生长激素泌乳细胞瘤。

表1.组1和组2的激素水平

表2.组1和组2的肿瘤特征

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肢端肥大症患者经蝶手术前后的生活质量 

Int J Endocrinol. 2020 Aug 4;2020:5363849. doi: 10.1155/2020/5363849.

IF=2.299

这篇发表在《Int J Endocrinol》杂志上的研究，纳入了来自三级垂体中心的肢端肥大症患者。旨在探讨肢端肥大症患者围手术期生活质量的变化，揭示肿瘤切除后生化指标与生活质量变化的关系。采用SF-36量表和AcroQoL量表评估手术前后的生活质量；使用重复测量的广义线性模型分析生活质量变化。比较了三组（缓解组、活跃组和不一致组）术后生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1、以及生活质量变化。

结果发现：SF-36量表总分的中位数为65.3%（IQR：63.2%~69.2%）。基线总AcroQoL评分为59.1%（IQR：51.8%-71.8%）。男性最低GH水平（系数为-0.08，p=0.047）、T3水平（系数为2.8，p=0.001）和睾酮水平（系数为-0.20，p=0.033）是SF-36总分的独立预测因素。在随访期间，SF-36总分的中位数在术后3个月增加到66.1%，6个月增加到75.3%（p<0.001）。术后3个月和6个月的总AcroQoL评分中位数分别为74.5%和77.3%（p<0.001）。虽然活跃组的生长激素水平较高，术前使用生长抑素类似物较多，但三组患者的术后生活质量相似。所以，肢端肥大症患者的生活质量较低，可通过手术部分逆转，患者容貌、活力和心理健康情况是术后值得医护人员进一步关注的三个主要方面。

表1.肢端肥大症患者手术前后的生活质量

表2.缓解期、不一致期和活跃期患者生活

质量变化的差异

MCC号：Acro20111273

有效期：2021-11-13，资料过期，视同作废