可治性罕见病—中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

一、疾病概述

中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MCADD)是脂肪酸氧化代谢病，属于常染色体隐性遗传。全球总发病率约为1/14 600，不同国家发病率差异较大，白种人中患病率较高，其中北欧为1110 000～1/25 000，美国1/15 800，日本约1/51 000^[1]，我国上海患病率为1/135 000^[2]。浙江省截至2015年筛查143万例，确诊4例，发病率为1/357 500。

MCADD是由于中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)功能缺陷，中链脂肪酸p氧化受阻，导致能量生成减少和毒性代谢中间产物蓄积。MCAD的编码基因ACADM位于常染色体lp31.1，包含12个外显子，迄今已报道95种突变，以错义突变为主要突变类型，约占总突变类型的60%。高加索人群中最常见的突变是(c. 980A>G，K304E)。根据早期英国学者的报道，临床诊断为MCAD的患者中，c．985A>G突变约占总突变等位基因的90%，其中81%的患者为诙突变的纯合突变，18%的患者为该突变的复合杂合突变。高加索人群中第2个常见突变是(c. 199T>C，p．Y67H)。其携带者频率为1/500。已检出的c．199T>C以复合杂合突变形式存在，尚未发现携带该突变纯合突变的患者。在日本人中(c. 449_452deICTGA，p．P128X)突变最为常见，约占日本患者的60%^[3]。目前我国还没有关于MCAD患者突变谱的报道，我国台湾学者曾对新生儿筛查出的患儿进行c．985A>G靶突变检测．未发现该突变携带者。

二、临床特征

经典型MCADD患者出生后无症状，大多在出生后3～24个月发病，少部分在成人期发病。发病通常都有诱发因素，长时间饥饿、感染是常见的诱因。患儿伴有发热，食欲缺乏，而对能量需求增大，从而常表现为嗜睡和呕吐，可能迅速发展为昏迷或死亡，也可首先表现为抽搐、窒息等。突然及不明原因的死亡是MCADD的一个重要特征，约有18%的患者（之前未得到诊断）死于首次代谢失调^[4]。急性发病期常伴有肿大，特征性表现为低酮性（不一定为非酮性）低血糖、阴离子间隙升高、高尿酸血、肝转氨酶升高及中度高血氨等。经典型患儿有可能出现发育迟缓，或患有失语症和洼意力缺陷症，这是由于急性代谢失调可导致继发性脑损伤。此外，18%的患儿在急性发病期有慢性肌无力的表现。心脏损害则较为罕见^[5]。

三、诊断

MCADD无特异的临床表现，低酮性低血糖、昏迷、呕吐可提示MCADD，确诊需要结合多种实验室检查。

(1)血酰基肉碱谱检测近年来，随着串联质谱技术的发展和应用，许多国家和地区已将该病列入新生儿疾病筛查项目。MCADD患者的血酰基肉碱谱可见C6～ClO升高，其中C8升高显著，是该病的特征性变化。因此，将C8作为MCADD新生儿筛查、临床诊断和随访监测的主要指标。当继发性肉碱缺乏时，游离肉碱及乙酰肉碱水平异常低，而C6～C10升高不明显。结合血C8/C10比值可提高诊断的敏感性及准确性。

(2)尿有机酸检测在有症状的患者中，尿有机酸分析发现中链二羧酸升高（己二酸、辛二酸、癸二酸等），而酮类化合物异常降低。但在无症状患者中，病情稳定是这些二羧酸可正常。此外，尿酰基甘氨酸（己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、3一苯丙甘氨酸等）增高。即使无症状的患者，也能检测出尿酰基甘氨酸水平升高，可用于新生儿筛查和随访监测。

(3)酶学检查通过检测患者成纤维细胞或其他组织（白细胞、肝细胞、肌细胞或羊水细胞）中的还原型电子转移黄素蛋白(ETF)以测定患者MCAD的酶活性，可以确诊该病。

(4)基因突变检测对ACADM墓因的突变检测可分为热点突变筛查和单基因突变检测两种。高加索人群可以对(c. 985A>G，p．K304E)和(c. 199T>C，p．Y67H)两个热点突变进行筛查。如果没有明显热点突变的地区建议对ACADM基因编码区及侧翼序列进行全基因检测。

四、鉴别诊断

1．其他的脂肪酸氧化障碍

如SCADD、VLCADD( VLCADD患者大部分患有心肌病)，LCADD等。鉴别主要依靠血特征性酰基肉碱改变及基因测定。

2．Reye 样综合征表现的疾病

如生酮障碍病，尿素循环病，有机酸尿症，呼吸链缺陷症等，表现为急性非炎症性脑病伴血氨升高、肝功能异常及肝活检提示脂肪浸润，易被误诊为Reye综合征。两者鉴别主要依靠血浆酰基肉碱谱分析，Reye综合征无特征性酰基肉碱水平增高。

3．戊二酸血症Ⅱ型

戊二酸血症Ⅱ型也可表现为嗜睡、呕吐、低酮型低血糖、肝脏肿大、急性脑病等，与MCADD的部分生化检测结果相似，如血浆中链酰基肉碱水平升高，尿己二酸、辛二酸、癸二酸等有机酸浓度增高。但戊二酸血症Ⅱ型患者还有其他有机酸如戊二酸、2-羟戊二酸、乙基丙二酸等升高，短链及长链等多种酰基肉碱的升高。另外，尿苯丙甘氨酸水平正常也有鉴别诊断意义，因此，通过血串联质谱酰基肉碱谱检测和尿气相色谱质谱有机酸分析，一般不难鉴别。

五、治疗

MCADD总的治疗原则包括平时注意避免饥饿、急性发作期积极对症处理。

1．避免饥饿

Derks等研究无症状MCADD患儿可耐受饥饿的时间最大值，推荐6个月至1岁为8小时．1～2岁为10小时．2岁以后可达到12小时^[6]。婴儿期患儿需频繁喂养；幼儿期患儿可在睡前给予2 g／kg生玉米淀粉以保证夜间足够葡萄糖供应。低脂饮食即脂肪摄人占总热量<30%对预防疾病发作有益^[7]。

2．急性期处理

纠正低血糖和补充足量液体及电解质是改善代谢失衡和清除有毒代谢物的关键。当患者存在低血糖时，应立即给予0.0~1 g/kg葡萄糖溶液快速静脉滴注（每分钟5~8 mg/kg），随后在维持足量葡萄糖溶液静脉滴注的同时给予适量电解质，患者血糖水平需维持在5 mmoUL以上^[8]。

3．饮食禁忌

MCADD油三酯为主要脂肪来源的婴儿配方奶粉避免使用；过度饮酒造成的急性酒精中毒常常会引发MCADD患者的急性代谢失调。

六、典型病例

患儿，男，3岁，来自浙江桐庐，串联质谱新生儿筛查确诊。初筛时C6为1.97 Pmol/L(参考值o～0．34 timol/L), C8为5.95 limol/L(参考值0~0.3Pmol/L), C10为1.42 tLmol/L(参考值0~0. 31 pLmol/L) ,C8/C10为4.19（参考值0.44~2）。有机酸提示3一羟基戊二酸6. 61(参考值o mg/gcreatinine)’辛二酸11. 59（参考值o．3~4.7 mg/g creatinine）。基因确诊ACADM基因复合杂合突变c．387+ldeIG与c．982A>G,p．M328V。一直低脂饮食，避免饥饿，发育监测，随访至今，体格及智力发育良好，肝脏功能正常，无代谢失调、低血糖等表现，肝功能正常。