【专家笔谈·儿童川崎病】川崎病合并巨噬细胞活化综合征的诊治进展
引用本文
谢利剑, 黄敏. 川崎病合并巨噬细胞活化综合征的诊治进展 [J] . 中国小儿急救医学,2020,27 (09): 654-656. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.09.004
作者单位：
作者：谢利剑 黄敏
单位：上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院
通信作者：黄敏
Email：huangmin@sjtu.edu.cn
摘要
川崎病合并巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)是一类罕见且严重的并发症，临床症状危重，如不能早期确诊，预后往往较差。目前对川崎病合并MAS的诊断标准、治疗方案尚无统一的指南。本文对川崎病合并MAS的诊断标准、流行病学、治疗进展及预后等做一综述，为此类重症川崎病的临床诊治提供线索。
川崎病(Kawasaki disease，KD)是一类主要累及冠状动脉的中小血管炎，多见于5岁以下儿童，未经治疗的KD患儿其冠状动脉并发症的发生率约25%，目前经过大剂量静脉内丙种球蛋白注射(intravenous immunoglobulin，IVIG)治疗后其冠状动脉并发症的发生率明显降低，为3%～5%[1,2,3]。但近年来，重症KD患儿日益受到临床关注，其中巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)作为一类罕见且严重的KD并发症，其对临床诊治提出了新的挑战[4,5]。MAS是儿童全身炎症性疾病的严重并发症，主要见于全身型青少年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)，属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH)的特殊类型。为了与感染、恶性肿瘤等相关sHLH相区分，国际上将之定义为风湿免疫相关性sHLH。风湿免疫性疾病并发MAS的病理生理普遍认为是由于NK细胞及细胞毒T淋巴细胞的功能缺陷，导致T细胞及巨噬细胞过度活化，释放大量细胞因子，从而引起一系列炎症反应及组织器官损伤的过程。目前国内外对KD合并MAS的报道较少，其发病机制尚不明确，临床诊治也无明确的治疗规范，本文拟对KD合并MAS的临床诊治进展做一综述。
1 KD合并MAS的诊断标准
由于2009年HLH诊断指南对KD合并MAS的诊断敏感度和特异度均较低，2016年sJIA并发MAS的诊断指南在诊断KD合并MAS的特异度及敏感度也尚未得到证实[4]。故国内学者一般以同时符合KD的诊断标准[6,7]且满足国际HLH协会制定的2004 HLH标准[8]作为KD合并MAS诊断标准[9]。关于KD的诊断标准不再赘述，合并MAS的诊断为满足以下8条中5条即可临床诊断：(1)发热，最高体温>38.3 ℃；(2)脾大；(3)血细胞减少(两系或三系)：Hb<90 g/L(新生儿<4周，Hb<100 g/L)，PLT<100×109/L，嗜中性粒细胞<1×109/L；(4)高甘油三酯血症(空腹>3.0 mmol/L)和(或)低纤维蛋白原血症(<1.50>500 ng/mL；(8)可溶性CD25(IL-2受体)增高。最近国内学者对12例KD合并MAS病例回顾分析发现，SoJIA-MAS(2005)标准较HLH-2009标准对于诊断KD合并MAS有更好的敏感性。因铁蛋白在MAS的病程中变化最大，SoJIA-MAS(2016)标准强调铁蛋白对诊断的重要性，提醒临床医师在疑诊MAS时应尽早完善铁蛋白检查。2016年SoJIA并发MAS的新分类标准中，铁蛋白作为诊断MAS的必备条件。同样，铁蛋白也应作为诊断KD合并MAS的必备条件[10]。
2 KD合并MAS的流行病学特点
一般而言，KD合并MAS发生率目前认为在1.1%～1.9%[4,5]，但受制于目前报道的例数较少，同时临床对这一疾病还缺乏认识，导致漏诊、误诊，因此实际发生率可能会高于以上数据。有学者发现年龄大于5岁男性KD合并MAS的概率为其他KD患者的7倍，且年龄大于7岁是KD合并MAS的独立危险因素[11]。也有学者发现49.3%的KD合并MAS患儿年龄大于5岁[12]。因此，有限的资料似乎提示KD患儿年龄越大，合并MAS的可能性越高。同时，关于KD合并MAS发病时间的研究表明，在对比了几种不同风湿性疾病，如KD、sJIA及结缔组织病合并MAS的发病时间后发现，以KD合并MAS发病时间最快，结缔组织病并发MAS发病时间最晚，KD合并MAS多起病于5 d左右，提示KD发病早期即可合并MAS，甚至可直接以MAS起病[13]。由于MAS的病死率为8%～22%[14,15]，因此，早期有效的诊治对于降低KD合并MAS的病死率非常重要。
3 KD合并MAS的治疗
目前对KD合并MAS的治疗也尚无针对性指南发布，主流的治疗方案仍多参照sJIA合并MAS的治疗方案。对既往文献报道的KD合并MAS的病例分析发现，几乎所有的患者均首先采用了大剂量IVIG这一KD的经典治疗方案，但效果都不明显，遂进一步采用糖皮质激素、以环孢素A为首的免疫抑制剂等药物治疗。有研究表明，在MAS早期，及时给予静脉应用糖皮质激素可达到50%的治愈率[16]。输注特异性炎性细胞因子抗体(如γ-干扰素单克隆抗体、肿瘤坏死因子-α单克隆抗体)及其受体抗体(如白细胞介素受体的单克隆抗体)，还有血浆置换、白细胞分类等清除炎性细胞因子的治疗方法也在逐渐开展[13]。为数不多的病例报道显示，一旦确诊MAS尽早使用糖皮质激素、环孢素等免疫抑制剂，可能提高疾病缓解率[10]。同时，在治疗MAS的同时，还应注意原发病KD的治疗对MAS治疗的影响。如在KD标准疗程中抗凝治疗处于相当重要的地位，而MAS患者大多数有血小板减少症的表现，这时抗凝治疗是否需继续进行，如何把握抗凝药物剂量及应用时机显得尤为重要[13]。
4 KD合并MAS的心血管并发症
既往文献报道，KD合并MAS的冠状动脉病变发生率为46%[17]，但国内也有学者报道其冠状动脉病变发生率高达88.9%[9]。由于目前总体KD合并MAS的报道例数不多，这一冠状动脉病变发生率尚不能体现真正的临床价值。但无论如何，KD合并MAS较普通KD似乎更易发生冠状动脉病变。研究显示冠状动脉病变引发血栓形成所致的心肌梗死可能是KD合并MAS的死因之一[18]。此外，有学者报道1例6岁的汉族女性KD合并MAS发生了完全性房室传导阻滞，提示KD合并MAS可能累及心脏的传导系统，这在普通KD中非常罕见[19]。更为严重者，KD合并MAS还会累及整个心肌，出现明显的心源性休克[20]。因此，较普通KD而言，KD合并MAS对心血管的侵袭更加严重，临床表现更危重。
综上所述，关于KD合并MAS，国内外相关研究并不多，KD如何发展至MAS的机制也不明确。重视KD合并MAS的早期诊治和临床预后，可提高对该病的认识，减少误诊，为临床制定可行的治疗方案提供依据；建立KD合并MAS的明确诊治指南是今后的重要方向。
参考文献（略）
专家简介：黄敏
黄敏 主任医师、博士生导师，先后担任上海市儿童医院、上海交通大学附属儿童医院副院长、党委副书记、上海交通大学医学院儿科系副主任；中华医学会儿科分会第十五届、十六、十七、十八届委员会委员、心血管学组委员；中国医师协会儿科分会第三、四届常务委员、全科儿科专委会主任委员、儿科医学教育专家委员会副主任委员；中国妇幼保健协会精准医学专委会副主任委员；上海医学会儿科分会第八、九、十届儿科专科委员会副主任委员、第十一届儿科专科委员会主任委员、心血管学组组长。作为项目负责人获得上海市科委基础重点项目、上海市卫健委等局级以上课题20余项，主编及参编《儿科临床新理论与实践》、《小儿心脏病学》《儿童晕厥》等著作。曾获上海医学科技一、三等奖 、上海市科技进步二等奖、中华医学科技二等奖。