针对不同亚型的突变，前列腺癌症精准治疗策略
责编 | 酶美
PI3K信号通路控制细胞生长，分裂，营养物质的吸收及利用，是连接细胞内外信号转导的重要枢纽【1】。在执行重要细胞生物学功能的同时，通路中的关键基因变异也是人类肿瘤中最常见的致癌突变因素之一【2】。在荷尔蒙调控的肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌中，致癌驱动变异往往表现为PI3K通路中的原癌基因PIK3CA/PIK3CB的突变/扩增/过度上调，以及抑癌基因PTEN的缺失。譬如，PIK3CA的驱动突变发生在近30%的乳腺癌中，而PTEN的缺失发生在近40%的晚期前列腺癌中。由于PI3K信号通路的激活变异在肿瘤中广泛存在，抑制变异的PI3K信号通路活性被认为是一种具有巨大潜力的治疗手段。然而由于特异性差以及在靶毒性，针对PI3K的小分子抑制剂的早期研究并未取得突破性的进展。
PI3K是一个具有催化功能的多亚基复合物，最常见的一型全酶复合物功能主要依赖于催化亚基p110。在表皮细胞组织中，p110α (PIK3CA) 和p110β (PIK3CB)这两类催化亚基的的活性对PI3K复合物的催化活性有重要作用。在PI3K信号通路变异的肿瘤中，PI3K的催化活性往往选择性依赖于不同的催化亚基。例如，PIK3CA激活突变的乳腺癌主要依赖于p110α。基于这一发现，诺华制药于2019年结束的三期临床实验SOLAR1 (NCT03056755) 采用了一种全新的p110α选择性小分子抑制剂BYL719 (Alpelisib)，并获得了FDA批准上市，与fulvestrant联用治疗HR+/HER2-/PIK3CA突变的乳腺癌病人【3】。在取得成功的同时，基于靶向p110α的治疗方案也存在问题，研究发现在PTEN缺失型的肿瘤中，PI3K的活性由p110α亚基迁移到p110β亚基上，而对于p110β亚基的选择性抑制又会导致上游负反馈抑制的解除，从而重新激活PI3K，降低治疗效果【4,5】。对于PTEN缺失变异的肿瘤，至今未有有效的临床干预手段。
2021年8月20日，纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的Brett S. Carver团队（共同一作毛宁辉博士和张则达博士）在Nature Communications上发表了一项转化医学研究成果, 题为: Defining the therapeutic selective dependencies for distinct subtypes of PI3K pathway-altered prostate cancers. 该研究利用肿瘤类器官平台首次通过对PI3K 信号通路突变的前列腺肿瘤进行分子亚型的细分，发现了不同亚型的PI3K通路突变肿瘤对于不同靶向治疗策略的选择敏感性，为PI3K通路突变肿瘤的精准治疗提供了最新科学依据。
前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一，PI3K通路中的负调节因子PTEN的缺失在晚期前列腺癌中占据了40%【6】，传统的观点认为驱动这一类PTEN缺失的前列腺肿瘤细胞的PI3K信号主要来源于p110β。在该研究中，作者利用病人衍生的的前列腺肿瘤类器官(cancer organoid) 平台作为临床前药理研究模型，对超过20个肿瘤类器官按照PI3K信号通路的变异进行分子分型，并利用针对两种PI3K催化亚基p110α/p110β的选择性小分子抑制剂BYL719/AZD8186研究不同PI3K变异亚型的前列腺肿瘤类器官对于两种小分子抑制剂的敏感程度。作者出乎意料的发现在PTEN缺失的前列腺肿瘤类器官和细胞中，PI3K的驱动信号并不完全依赖于p110β亚基，有些更加依赖于p110α亚基。在p110α亚基依赖型的肿瘤类器官中对PTEN进行CRISPR-Cas9敲除也未能改变其对于p110α亚基的依赖。同样，在PTEN缺失的，p110β亚基依赖的LNCaP细胞外源表达野生型的PTEN也并不能改变其对于p110β固有的依赖性。
尽管PTEN缺失的前列腺肿瘤仍然依赖于p110α/p110β的活性，但先前的研究表明由于p110α与p110β之间的存在相互负反馈抑制的关系，单独抑制任意一种p110催化亚基会造成另外一种亚基的代偿活化，进而减弱对于PI3K信号通路的整体抑制效果【4】。所以p110α+p110β抑制剂的双药联用能够更为有效地抑制肿瘤中的PI3K活性。与此同时，作者还发现一些肿瘤类器官对p110α+p110β抑制剂的双药联用有天然的耐受，而这种耐受性又依赖于PTEN的缺失以及细胞表面的受体络氨酸激酶家族中的IGF1R高表达。尽管遗传学的证据表明IGF1R敲减的肿瘤又重新恢复了对p110α+p110β抑制剂的响应，但药理学的数据表明IGF1R抑制剂与p110α+p110β抑制剂的三药联用具有很强的毒性，并不适用于后续的临床开发。作者因而采取了对于PI3K下游信号枢纽AKT进行直接抑制，在小鼠模型中发现治疗效果显著且并未观察到明显的毒副作用。
最后，作者对于PTEN野生型，PTEN突变缺失型，p110α激活突变以及p110β激活突变的各类前列腺以及乳腺癌内进行了对于PI3K信号通路的抑制测验，寻找PI3K突变的肿瘤中，不同的分子亚型是否对于该通路的抑制具有相似或不同的敏感性。通过细胞系，肿瘤类器官以及病人肿瘤异植体的小鼠模型检验，得出三点主要结论：
总体而言PTEN野生型的肿瘤对于PI3K上游p110催化亚基的直接抑制更为敏感，而其中具有p110α激活突变以及p110β激活突变的肿瘤分别对相应的小分子抑制剂BYL719 (p110α-选择性) 或AZD8186 (p110β-选择性) 更为有效。
PTEN缺失突变型的肿瘤对于PI3K的下游效应蛋白AKT的直接抑制 (Ipatasertib) 更为敏感，在这类肿瘤细胞中，p110α/β突变并不影响肿瘤对于Ipatasertib的敏感性。
当肿瘤细胞表面的受体络氨酸激酶如IGF1R高表达时，如果肿瘤细胞内PTEN依然是野生状态，BYL719+AZD8186的双药联用会有较好的疗效。如若肿瘤细胞内PTEN发生缺失，Ipatasertib将会更加有效。
Figure 1：不同亚型的PI3K通路突变前列腺癌及乳腺癌细胞对p110α/β或AKT抑制剂的响应程度
目前AKT抑制剂Ipatasertib与激素治疗的联合使用正在进行三期临床实验(NCT03072238)，而PTEN的缺失状态正是招募病人的一个关键生物标志物。由于最近报道的中期结果令人鼓舞， Ipatasertib也将有望成为第一个在前列腺肿瘤中获得FDA上市批准的PI3K信号通路小分子抑制剂。与此同时，约70%携带p110α突变的乳腺癌经过p110α抑制剂（BYL719）治疗耐药后会产生PTEN缺失突变，而AKT抑制剂Ipatasertib将为这些病人提供一个新的治疗选择。
Figure 2：针对不同亚型的PI3K通路突变前列腺癌的精准治疗策略
这项研究的共同第一作者是纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的毛宁辉博士和张则达博士，通讯作者是纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的泌尿外科肿瘤医生Brett Carver教授。斯隆凯特琳癌症研究中心的Yu Chen, Neal Rosen, Charles Sawyer, Young Sun Lee以及Fred Hutchinson Cancer Research Center的Andrew C. Hsieh亦对此项研究做出重要贡献。