Nature子刊：BACE1抑制剂联合其他药物治疗AD似乎更有效！

BACE1能够启动β-淀粉样肽（β-amyloid peptides, Aβ）的产生过程，这与由于异常寡聚化和聚集所导致的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的认知功能障碍有关。

然而，尽管BACE1抑制剂主要通过其在突触功能中的作用减少了Aβ斑块负荷，但并未能改善认知功能，因此BACE1抑制剂治疗AD患者的临床试验并未成功。

因此，找到能够减少斑块，同时克服与认知功能相关的不良反应的解决方案至关重要。

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研究表明BACE1是突触囊泡的最佳释放所必需的。缺乏或抑制BACE1的小鼠表现出突触传递和可塑性受损，具体表现为SC-CA1突触和mossy纤维-CA3突触的长时程增强（long-term potentiation, LTP）降低，突触活动区中突触囊泡的对接减少。

同样地，BACE1-null小鼠或经过BACE1抑制剂（Verubecestat和Lanabecestat）治疗的小鼠均表现出海马LTP和学习行为的严重减少，且长期使用高剂量的BACE1抑制剂实际上可能不利于表现和维持突触可塑性。

图. mGluR1 PAM治疗的突触传递示意图

本研究发现BACE1-null小鼠大脑中的突触蛋白明显减少，包括复合蛋白、VAMP2、突触素和代谢型谷氨酸受体1（metabotropic glutamate receptor 1, mGluR1）。

为了抵消这种突触缺陷，利用mGluR1的正构调节剂（positive allosteric modulators, PAM）治疗BACE1缺失小鼠，可令其水平在BACE1缺失小鼠中降低，并显著改善了LTP和认知行为。同样，用mGluR1 PAM治疗的小鼠表现出由BACE1抑制剂引起的突触缺陷显著减轻。

总之，本研究数据表明，联合使用安全剂量的用于减少Aβ沉积的BACE1抑制剂和用于抵消BACE1介导的突触缺陷的mGluR1 PAM的疗法似乎是治疗AD的更为有效方法。

据此本研究提出应进一步研究和探索使用BACE1抑制剂的未来策略，从而可以覆盖任何基于机制的副作用，并减少脱靶副作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-021-01166-2

编译作者：Роза（brainnews创作团队）