肝癌患者免疫治疗期间出现不良反应怎么办？CSCO指南给你答案！
近年来，免疫治疗成为有望治愈肿瘤的重要手段，其中，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效。免疫检查点抑制剂是指一类在免疫反应过程中具有抑制免疫调节作用位点的单克隆抗体，可促进免疫T细胞的正常工作，解除免疫抑制，增强机体T细胞抗肿瘤效应。
目前，国内已有多种PD-(L)1单抗应用于肝癌患者的治疗中，如阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗等。
但免疫检查点抑制剂在增强机体抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常免疫反应，使机体免疫耐受失衡，导致免疫相关不良反应的发生。因此，免疫相关不良反应（irAEs）管理的必要性和重要性日益凸显。
为此，科普君将带各位觅友解读中国临床肿瘤学会（CSCO）推出的《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理》，从而帮助觅友们了解免疫检查点抑制剂的相关毒性以及应对措施。
皮肤毒性是免疫检查点抑制剂不良反应中最常见的一个，30％-50％患者在接受免疫检查点抑制剂治疗时会发生皮肤不良反应[1-2]。对于大部分患者，皮肤的不良事件也是最早出现的免疫相关不良事件，平均出现时间为治疗开始后3.6周。
皮肤黏膜毒性反应包括斑丘疹/皮疹、瘙痒、白癜风等，但白癜风最常见于恶性黑色素瘤患者。口腔黏膜炎、口干症也有少量发生。
主要处理办法：
大部分由免疫检查点抑制剂引起的皮疹可以使用局部糖皮质激素治疗；若瘙痒可以口服有止痒作用的药（如抗组胺药物）。
若为严重皮疹（3级或4级），应使用口服糖皮质激素治疗，并停用免疫治疗。
有少量不良反应报告称，免疫治疗会导致非常严重的皮疹，例如史提芬强生症候群（SJS）、中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。一旦出现这类反应，患者需要住院、经皮肤科医生评估、静脉给糖皮质激素，并纠正电解质和水。任何使用局部糖皮质激素后未好转的皮疹，或起泡的皮疹，都应考虑由皮肤科医生评估，并考虑活检。
反应性毛细血管增生症是卡瑞利珠单抗最常见的皮肤免疫相关不良反应，大部分反应性毛细血管增生症出现在免疫检查点抑制剂首次用药后的2-4周，发生率为78.8%。不过，虽然反应性毛细血管增生症在服用卡瑞利珠单抗后的发生率较高，但大多为轻度症状，其中1级反应性毛细血管增生症的发生率约为71.1%~82.2%，3级反应性毛细血管增生症的发生率仅为0-4.8%[8]。
主要处理办法：
对于1级和2级反应性毛细血管增生症，原则上继续免疫治疗，并对易摩擦处进行适当防护，避免出血。如需要，也可进行激光或外科切除。
若为严重反应性毛细血管增生症（3级，目前还没有4~5级的报道），指南建议在恢复到1级症状之前，停用免疫治疗，同时给予举报保护措施。如需要，应进行抗感染和激光或外科切除。
反应性毛细血管增生症主要发生在颜面部和躯干的体表皮肤，其中以“红痣型”和“珍珠型”最为多见，具有自限性，大多在首次用药后3-4个月时便不再增大，停用ICIs后1-2个月可自行萎缩、消退或坏死脱落。因此患者只要正确处理，就不用过于担心。
免疫检查点抑制剂治疗的常见不良反应为内分泌毒性，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎、原发性肾上腺功能减退和胰岛素依赖的糖尿病。垂体炎通常见于CTLA-4单抗药物治疗过程中，而PD-1/PD-L1单抗则多出现甲状腺功能异常[3]。由于患者症状通常为非特异性，如疲劳、恶心、头痛，因此临床医生需提高警惕。
①甲状腺功能减退
当出现甲状腺功能减退症状时，原则上继续免疫治疗；当促甲状腺激素(TSH)升高，则应该补充适量甲状腺素；如确诊为中枢性甲状腺功能减退，考虑暂停免疫治疗并予以激素治疗临床症状。
②甲状腺功能亢进
原则上继续免疫治疗；当出现甲状腺功能亢进症状时，口服普萘洛尔等缓解症状；复查促甲状腺激素(TSH)仍然低于正常值，游离T4/总T3升高，建议行4 h或24 h摄碘率以明确是否有甲状腺功能亢进或毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）等；如果TSH > 10 ulU/mL，则开始补充甲状腺素。
③垂体炎
当出现垂体炎症状时，原则上应该暂停免疫治疗，直至急性症状缓解；伴有临床症状，可予激素治疗。
④原发性肾上腺功能减退
当发生原发性肾上腺功能减退时，原则上应该暂停免疫治疗；在给予其他激素替代治疗之前，首先给予糖皮质激素以避免肾上腺危象。
⑤高血糖
对于不同分级的高血糖（糖尿病）以及酮症酸中毒，应该根据检查结果给出相应的处理措施，酮症酸中毒检查阳性需暂停免疫治疗，并行酮症酸中毒管理。
俗话说，是药三分毒，免疫治疗也会产生相应的肝脏毒性。PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂所导致的肝毒性，通常上仅有实验室指标改变（谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高；总胆红素升高较为少见），而无临床表现。少数情况下会有患者伴随发烧。
对于伴随产生的肝脏毒性，大体治疗方案以激素为主，效果不佳时可考虑加用麦考酚酯，仍不佳可选加用他克莫司，但不推荐使用英夫利西单抗，因其自身有潜在的肝脏毒性。CSCO指南中对于转氨酶（谷草转氨酶或谷丙转氨酶）升高合并胆红素水平升高类型的肝脏毒性，建议停用免疫检查点抑制剂，泼尼松剂量减至<10 mg/d。
免疫检查点抑制剂相关的肝脏损伤预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡，多数患者在1-3个月恢复至基线肝功能状态[4]。
胃肠毒性（腹泻/结肠炎）是免疫检查点抑制剂治疗最常见的毒性之一，3-4级免疫相关胃肠道毒性是导致免疫检查点抑制剂治疗中断的常见原因[5]。
CSCO指南根据腹泻程度将免疫相关肠炎分为G1~G4；在治疗策略上主要以激素为主，当出现效果下降时，则应该在应用激素的同时加用英夫利西单抗；对于G3~G4，如果英夫利西单抗耐药，考虑维多珠单抗。
对于轻度（G1度）免疫相关肠炎建议可继续使用免疫治疗，但出现重度（G3度）免疫相关肠炎建议暂停免疫治疗，而一旦出现危及生命（G4度）免疫相关肠炎建议永久停用免疫治疗。
肺毒性（肺炎）是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件，与其他免疫相关的不良事件比较，肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月左右[6]。
比较其他免疫相关的不良事件，CSCO更重视肺毒性的诊治：
G1毒性即建议暂停免疫检查点抑制剂治疗，除非影像学无明显改变；
G2毒性在静脉激素治疗48~72 h后若症状无改善，按G3~G4治疗；
G3 ~G4，永久停用免疫检查点抑制剂治疗，静脉激素治疗48 h后若症状无改善，可考虑英夫利昔单抗或吗啡麦考酚或静脉注射免疫球蛋白治疗。
在所有接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，虽然出现急性肾损伤的概率约为17%，但与免疫治疗直接相关的急性肾损伤的发病率仅为2.2%（单药治疗）~5.0%（联合伊匹单抗/纳武单抗）[8]。因此，由于接受免疫检查点抑制剂治疗而产生的肾脏毒性被认为是一种少见不良反应。
虽然肾脏毒性少见，但指南对其用药却十分严格。
主要处理办法：
对于无症状或轻度症状（1级）和中毒症状（2级）的患者，指南就建议暂停使用免疫检查点抑制剂，并且每3~7天就得复查一遍肌酐和尿蛋白。同时，如果需要的话，考虑进行肾活检。
对于出现重症或危及生命症状的患者，毫无疑问，建议永久停用免疫检查点抑制剂，并且从每3~7天升级为每24小时对肌酐和尿蛋白进行监测，同时服用激素。
服用免疫检查点抑制剂引起的肾损伤一般在开始PD-1抑制剂治疗后的3-10个月出现，CTLA-4抑制剂相关的肾损伤出现时间更早，一般发生在ICIs治疗后的2-3个月[8]。因此，服用相应免疫检查点抑制剂的患者可以在这段时间特别注意是否又出现肾脏毒性，从而做出及时合理的措施。
免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性，在一项针对性研究中，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组G3-4输注反应的发生率分别为2.4%和0.6%[7]。
CSCO指南中指出，对轻微或中度的输注反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液；对再次发生的输注反应也需要考虑永久停药；对严重的、危及生命的输注反应推荐参考各种输注反应指南迅速处理；对3-4级输注反应患者建议永久停药。
免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂治疗为晚期肿瘤带来了革命性突破，有效延长晚期肿瘤患者的生存期。虽然免疫检查点抑制剂以其适应症多、疗效显著、不良反应少而屡次被冠以“神药”的称呼，但其在被广泛应用时，仍会产生严重或者不可逆的毒性反应，因此对不良反应的了解以及掌握其大体用药原则就显得尤为重要。
（注：此文章仅代表个人观点，因临床诊治的多样性和复杂性，如与临床实际操作有冲突，请遵从医嘱）
责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：稿定设计
参考文献：
[1] VILLADOLID J. AMIN A. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice: update on management of immune-relatedtoxicities[J]. Transl Lung Cancer Res, 2015,4(5):560-575.
[2] BELUM V R, BENHURI B. POSTOW M A, et al. Characterisation and management of dermatologic adverseevents to agents targeting the PD-1 receptor[J]. Eur J Cancer, 2016,60:12-25.
[3] BARROSO-SOUSA R, BARRY W T, GARRIDO-CASTRO A C, et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and metaranalysis [J]. JAMA Oncol.2018,4(2):173-182.
[4] 赵静,苏春霞.《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读:对比NCCN免疫治疗相关毒性管理指南[J].实用肿瘤杂志,2020,35(01):11-15.
[5] Kim KW, Ramaiya NH, Krajewski KM, et al. Ipilimumab associated hepatitis: imaging and clinicopathologic find-ings [J]. Invest New Drugs , 2013,31 (4) : 1071-1077.
[6] Delaunay M, Cadranel J, Lusque A, et al. Immune-checkpoint inhibitors associated with interstitial lung dis-ease in cancer patients [J] . Eur Respir J, 2017,50(2)1700050.
[7] Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2018, 379 (21) : 2040-2051.
[8] 2021CSCO 免疫检查点抑制剂毒性管理指南