从抗肿瘤药物中发现的长寿药
英国伦敦大学学院的Cathy Slack等人开展的一项新的研究表明，治疗黑色素瘤的药物曲美替尼（trametinib）能够延长黑腹果蝇的寿命，提示RAS-ERK信号通路可能是长寿的关键调节子。
胰岛素信号通路控制着生长和寿命。在胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）激活后，这条信号通路会有两个走向，因为IRS能够同时激活RAS和磷脂酰肌醇三激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）。既往研究表明，利用基因手段破坏PI3K这条通路能够抑制AKT激酶，激活转录因子叉头框蛋白O（forkhead box protein O，FOXO），从而延长蠕虫、果蝇和小鼠的寿命。
Slack及其同事重点关注了RAS信号通路。他们使IRS突变后发现，果蝇的寿命同等程度地延长了。IRS突变能引起募集PI3K或Drk位点的改变。Drk在果蝇中的同源体为生长因子受体结合蛋白2（Growth factor receptor-bound protein 2，GRB2），可激活RAS。
为了进一步确定RAS信号通路的作用，研究人员用基因手段培育了RAS显性失活、抑制RAS的RNA干扰（RNA interference，RNAi）或ERK的直系同源果蝇，果蝇的寿命都延长了。值得注意的是，用曲美替尼饲养野生型果蝇也能够延长果蝇寿命。曲美替尼是一种RAS-细胞外信号调节激酶（RAS-extracellular signal-regulated kinase，RAS-ERK）信号通路的小分子抑制剂。
在果蝇中，抑制转录遏制蛋白Aop能使RAS信号通路的激活达到顶峰。Aop与人类转录因子ETV6在功能上同源。在黑腹果蝇中，抑制RAS对寿命的影响主要通过激活Aop来介导，因为对针对Aop的RNAi能够阻止与RAS显性失活表达有关的寿命延长。
胰岛素信号通路的两条分支RAS和PI3K对寿命延长并不多余，任何一个分支的突变都能改变寿命长短，Aop和FOXO对各自所在通路的下游信号都必不可少。
该研究结果提示，RAS-ERK信号通路的抑制剂或许能够成为延缓人类衰老极有前景的候选药物。然而，目前在临床开发和监管机构审批方面的道路还不明朗。
参考文献：Cell 2015;162:72–83
荐读