化疗后,乳腺癌耐药了 | 加用HIF抑制剂来克服!

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全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势,2014年,美国有超过4万名妇女死于乳腺癌。乳腺癌有三种类型:①雌激素受体(ER)/孕酮受体(PR) 型,表达ER、PR中的一种或两种都表达;②人表皮生长因子受体2(HER2)型,过量表达HER2;③三阴乳腺癌(TNBCs),是指缺乏ER、PR及HER2表达的一种乳腺癌。TNBCs在乳腺癌中的比例呈升高趋势,其化疗药物有紫杉醇、吉西他滨等,持久应答率小于 20%,而且,与另外两种类型的乳腺癌相比,TNBCs肿瘤转移和死亡的风险更大。乳腺癌干细胞具有自我更新及肿瘤起始属性,并对化疗具有抗性。缺氧诱导因子(HIFs)及其靶基因产物在TNBCs中高度活跃。

美国约翰·霍普 金斯大学的Debangshu Samanta等研究人员发现,用紫杉醇或吉西他滨治疗TNBCs以及ER+/PR+ 乳腺癌可诱导HIFs的表达及转录活性。化疗诱导的HIF活性又通过白介素-6和白介素-8信号扩大了乳腺癌干细胞群,并增加了多重耐药性。

无论是在体外还是体内,同时使用HIF抑制剂可以避免乳腺癌干细胞对紫杉醇或吉西他滨产生抗性,从而根治肿瘤。乳腺癌活组织检查表明,HIFs或HIF靶基因表达的增加与乳腺癌的总生存期降低相关,这种相关性在TNBCs病人中以及只进行化疗的病人中尤其明显。

基于这些结果,亟需临床试验来验证化疗联合HIF抑制剂是否能改善TNBC病人的存活。

参考文献:Proceedings of the National Academy of Sciences 2014;111:E5429-E5438

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