糖异生《玩转太极拳之二十四式》作者龙殿法的生物化学笔记
体内糖原的储备有限，如果没有补充，在12-24小时肝糖原即被耗尽，血糖来源断绝。但事实上即使禁食更长时间，血糖仍保持在正常范围。这时除了周围组织减少对葡萄糖的利用外，主要还依赖肝将氨基酸、乳酸等转变成葡萄糖，不断补充血糖。这种由非糖化合物（乳酸、甘油、生糖氨基酸等）转变为葡萄糖或糖原的过程称为糖异生。糖异生的主要器官是肝;肾的糖异生能力相对较弱，但在长期饥饿时可增强。
一、糖异生不完全是糖酵解的逆反应
丙酮酸能够逆着糖酵解反应方向生成葡萄糖，乳酸和一些生糖氨基酸就是经由丙酮酸进行糖异生的。葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸时，从热力学角度看，由丙酮酸进行糖异生不可能全部循糖酵解逆行。糖酵解与糖异生的多数反应是可逆的，但糖酵解中3个限速步骤所对应的逆反应需要由糖异生特有的关键酶来催化。
（一）丙酮酸经丙酮酸短化支路生成磷酸烯醇式丙酮酸
糖酵解的最后一步反应由丙酮酸激酶催化，将磷酸烯醇式丙酮酸转变成丙酮酸。在糖异生中其逆过程需要丙酮酸进入线粒体，启动丙酮酸羧化支路。
1.丙酮酸羧化支路包括两步反应 丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸的反应分两步进行，分别由两个关键酶催化。催化第一个反应的是丙酮酸梭化酶，其辅因子为生物素。CO2先与生物素结合，需消耗ATP；然后活化的CO2再转移给丙酮酸生成草酰乙酸。第二个反应由磷酸烯醇式丙酮酸梭激酶催化，将草酰乙酸脱稜转变成磷酸烯醇式丙酮酸，消耗一个高能磷酸键。上述两步反应共消耗2个ATP。
由于丙酮酸菠化酶仅存在于线粒体内，故细胞质中的丙酮酸必须进入线粒体，才能羧化生成草酰乙酸。而磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶在线粒体和细胞质中都存在，因此，草酰乙酸可在线粒体中直接转变为磷酸烯醇式丙酮酸再进入细胞质;也可先转运至细胞质再转变为磷酸烯醇式丙酮酸；这就涉及草酰乙酸从线粒体到细胞质的转运过程。
2.将草酰乙酸运岀线粒体有两种方式 草酰乙酸不能直接透过线粒体内膜，需借助两种方式将其从线粒体转运到细胞质：①经苹果酸转运：由线粒体内苹果酸脱氢酶催化，草酰乙酸还原成苹果酸后运出线粒体，再经细胞质中苹果酸脱氢酶催化，苹果酸氧化而重新生成草酰乙酸，需注意此过程伴随着NADH从线粒体到细胞质的转运;②经天冬氨酸转运：由线粒体内谷草转氨酶催化，草酰乙酸转变成天冬氨酸后运出线粒体，再经细胞质中谷草转氨酶催化，天冬氨酸再恢复生成草酰乙酸，此过程并无NADH的伴随转运。
草酰乙酸通过哪一种方式转运，主要取决于不同糖异生原料对供氢体的需求。糖异生在细胞质阶段的后续反应中有一步还原反应，1，3-二磷酸甘油酸还原成3-磷酸甘油醛，需NADH供氢。不同原料进行糖异生时，此供氢体的来源不同。例如，从乳酸开始糖异生时，所需的NADH来源于细胞质。乳酸脱氢生成丙酮酸时，已在细胞质中产生了NADH以供利用，所以草酰乙酸经由天冬氨酸方式运出线粒体。又如，从丙酮酸或生糖氨基酸开始糖异生时，所需的NADH必须由线粒体提供，这些NADH可来自脂肪酸β-氧化或三羧酸循环。此时草酰乙酸经由苹果酸方式运出线粒体，以便同时将线粒体内的NADH运至细胞质以供利用。
（二）果糖-1，6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸
此反应由果糖二磷酸酶-1催化。C1位的磷酸酯进行水解是放能反应，并不生成ATP，所以反应易于进行。
（三）葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖
此反应由葡糖-6-磷酸酶催化，也是磷酸酯水解反应，而不是葡糖激酶催化反应的逆反应，热力学上是可行的。
综上，糖异生的4个关键酶是丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸液激酶、果糖二磷酸酶-1和葡糖-6-磷酸酶，它们与糖酵解中3个关键酶所催化的反应方向正好相反，使乳酸、丙氨酸等生糖氨基酸经丙酮酸异生为葡萄糖。
二、糖异生和糖酵解的反向调节主要针对两个底物循环
糖异生与糖酵解是方向相反的两条代谢途径，其中3个限速步骤分别由不同的酶催化底物互变，称为底物循环。如果催化互变反应的两种酶活性相等时，代谢不能向任何方向推进，结果是无谓地消耗ATP而释放热能，形成无效循环。通常情况下，细胞内两酶的活性不相等，因此代谢朝着酶活性强的方向进行。
要进行有效的糖异生，就必须抑制糖酵解;反之亦然。这种协调主要依赖对2个底物循环的调节。维持底物循环虽然损失一些ATP，但却使代谢调节更为灵敏、精细。
（一）第一个底物循环调节果糖-6-磷酸与果糖-1，6-二磷酸的互变
糖酵解时，果糖-6-磷酸发生磷酸化而生成果糖-1，6-二磷酸，反应耗能;糖异生时，果糖-1，6-二磷酸水解去磷酸而转变为果糖6-磷酸,反应并无产能,由此构成第一个底物循环。催化此互变反应的两种酶活性常呈相反的变化。
1.果糖2,6-二磷酸和AMP反向调节第一个底物循环 果糖-2,6-二磷酸和AMP既是磷酸果糖激酶-1的别构激活剂,又是果糖二磷酸酶-1的别构抑制剂。这一底物循环的调控最为重要,通过能量负反馈与果糖二磷酸正反馈的双重调节作用,对互逆反应中两个关键酶进行高效的同步反向调节,确保糖酵解活跃进行、而糖异生被抑制。
2.果糖2,6-二磷酸是肝内糖异生与糖酵解的主要调节信号 果糖-2,6-二磷酸的生成量可受激素调节。胰高血糖素使果糖-2,6-二磷酸的生成减少,这是因为胰高血糖素通过cAMP和蛋白激酶A,使磷酸果糖激酶-2磷酸化而失活,引起果糖-2,6-二磷酸水平降低,因此饥饿时肝糖异生增强而糖酵解减弱。胰岛素则作用相反,可升髙果糖2,6-二磷酸水平,因此进食后肝糖异生减弱而糖酵解增强。
（二）第二个底物循环调节磷酸烯醇式丙酮酸与丙酮酸的互变
糖酵解时，磷酸烯醇式丙酮酸转变为丙酮酸并产生能量;糖异生时，丙酮酸消耗能量生成磷酸烯醇式丙酮酸，由此构成第二个底物循环。在这一底物循环中，所涉及的3个关键酶的调节方式有所差异。
1.丙酮酸激酶受别构调节和磷酸化修饰调节 丙酮酸激酶的活性受到别构调节:①果糖-1，6-二磷酸是其别构激活剂，可促进糖酵解。果糖-1，6-二磷酸的生成量也受胰高血糖素调节，这是因为胰高血糖素可降低果糖-2，6-二磷酸水平，从而减少果糖-1，6-二磷酸的生成。②丙氨酸是肝内丙酮酸激酶的别构抑制剂，可阻止肝进行糖酵解。饥饿时，丙氨酸是主要的糖异生原料，故丙氨酸抑制糖酵解有利于肝内糖异生。
此外，丙酮酸激酶的活性还可受到化学修饰调节。胰高血糖素通过cAMP使丙酮酸激酶发生磷酸化，从而抑制其活性，减弱糖酵解。
2.磷酸烯醇式丙酮酸恣激酶受激素诱导的含量调节 胰高血糖素通过cAMP，快速升高磷酸烯醇式丙酮酸稜激酶的mRNA水平，促进合成酶蛋白，加强糖异生。胰岛素则显著降低磷酸烯醇式丙酮酸梭激酶的mRNA和酶蛋白含量，使糖异生减弱。
3.丙酮酸懲化酶受乙酰CoA的别构激活 乙酰CoA是丙酮酸稜化酶的别构激活剂，也是丙酮酸脱氢酶复合体的别构抑制剂。这种双重调节作用使第二个底物循环与丙酮酸氧化脱羧的反应相协调。饥饿时，大量脂酰CoA在线粒体内进β-行氧化，生成大量乙酰CoA，一方面激活丙酮酸羧化酶，使丙酮酸转变为草酰乙酸，加速糖异生;另一方面抑制丙酮酸脱氢酶复合体，阻止葡萄糖经由丙酮酸氧化分解。
（三）两个底物循环的调节相互联系和协调
两个底物循环的调节并非孤立进行，而是通过一些代谢物和激素共同发挥调节作用:①通过中间代谢物协调两个底物循环。例如，果糖-1，6-二磷酸既可以激活第一个底物循环中的磷酸果糖激酶-1，又可以激活第二个底物循环中的丙酮酸激酶，从而使两个底物循环同时向促进糖酵解的方向进行。②通过激素协调两个底物循环。例如，胰高血糖素既可以作用于第一个底物循环，降低果糖-2，6-二磷酸的水平;还可以作用于第二个底物循环，使丙酮酸激酶磷酸化而失活，从而协同抑制糖酵解、促进糖异生。
三、糖异生的主要生理意义是维持血糖恒定
肝的糖异生作用主要是饥饿或运动时调节血糖，也可在饥饿后进食初期恢复合成肝糖原储备。肾的糖异生可在长期饥饿时维持酸碱平衡。
（一）维持血糖恒定是肝糖异生最重要的生理作用
即使在饥饿状况下，机体也需消耗一定量的葡萄糖，以维持生命活动。正常成人的脑组织对葡萄糖依赖程度大，脑中己糖激酶Km低于其他组织，即使在血糖水平较低时也能利用葡萄糖。红细胞只能通过糖的无氧氧化获得能量。骨髓、视网膜、神经等组织常由糖的无氧氧化提供部分能量。此时这些葡萄糖全部依赖糖异生生成。经异生补充的血糖有限，所以除此之外的其他大多数组织改用脂质供能，以节约葡萄糖。
饥饿导致肝糖原耗尽后，肝通过糖异生维持血糖水平恒定。蛋白质的分解产物生糖氨基酸、脂肪的分解产物甘油是饥饿时糖异生的主要原料。一方面，肌内大量的蛋白质分解为氨基酸，再以丙氨酸和谷氨酰胺的形式运输至肝进行糖异生，这是饥饿时血糖补给的主要来源;另一方面，随着脂肪组织中脂肪分解增强，运送至肝的甘油增多，也可经糖异生补充少量葡萄糖。但在长期饥饿时，如果持续大量消耗蛋白质，将无法维持生命。经过适应，脑每天消耗的葡萄糖可减少，其余依赖酮体供能;此时甘油仍可经糖异生持续供应少量葡萄糖，这样可使机体对蛋白质的消耗量显著降低。
在剧烈运动时，肌糖原分解生成乳酸，机体可利用乳酸进行糖异生。肌内糖异生活性低，生成的乳酸不能在肌内重新合成糖，需经血液转运至肝内进行糖异生，从而完成对乳酸的回收再利用，这样既输出血糖，又避免酸中毒。
（二）糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径
糖异生可补充或恢复肝糖原储备，这在饥饿后进食尤为重要。肝糖原的合成并不完全是利用肝细胞直接摄入的葡萄糖。事实上，肝内葡糖激酶的Km很高，因而对葡萄糖的亲和力低，在饥饿后进食初期血糖虽有升高，但尚不足以达到葡糖激酶催化所需的有效底物浓度。此时进行糖异生，就可经由丙酮酸等生成葡糖-6-磷酸而进入糖原合成途径，从而绕开葡糖激酶催化的瓶颈反应。
这一解释已被实验证实:①向肝灌注液中加入一些可异生成糖的甘油、谷氨酸、丙酮酸和乳酸，可使肝糖原迅速增加;②以放射性核素标记葡萄糖的不同碳原子后输入动物，分析其肝糖原中葡萄糖的标记情况，结果表明相当一部分摄入的葡萄糖先分解成丙酮酸、乳酸等三碳化合物，后者再异生成糖，合成糖原。这条途径称为糖原合成的三碳途径，它既解释了肝摄取葡萄糖的能力低，但仍可合成糖原;又可解释为什么进食2-3小时内，肝仍要保持较高的糖异生活性。
（三）肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡
长期饥饿时，肾糖异生增强。这是由于长期禁食导致酮体代谢旺盛，此时体液pH降低，促进肾小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，从而使糖异生作用增强。肾糖异生的增强有利于维持酸碱平衡。
其原因是肾中α-酮戊二酸因异生成糖而减少，可促进谷氨酰胺脱氨生成谷氨酸和后续的谷氨酸脱氨。肾小管细胞将脱下的NH3分泌入管腔，与原尿中H+结合，从而降低原尿的H+浓度，利于排氢保钠，对防止酸中毒有重要作用。
四、肌收缩产生的乳酸在肝内糖异生形成乳酸循环
肌收缩（尤其是氧供应不足时）通过糖的无氧氧化生成乳酸，乳酸通过细胞膜弥散进入血液后入肝，在肝内异生为葡萄糖。葡萄糖释入血液后又可被肌摄取，由此构成了一个循环，称为乳酸循环，又称Cori循环。乳酸循环的形成取决于肝和肌组织中酶的特点:肝内糖异生活跃，又有葡糖-6-磷酸酶，可将葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖;而肌内糖异生活性低，且没有葡糖-6-磷酸酶，因此肌内生成的乳酸不能异生为葡萄糖。乳酸循环的生理意义在于，既能回收乳酸中的能量，又可避免乳酸堆积而引起中毒。乳酸循环是耗能的过程，2分子乳酸异生成葡萄糖需消耗6分子ATP。