阿尔茨海默病睡眠周期调节的线索找到了
睡眠中断、白天嗜睡以及其他昼夜节律紊乱的症状，都是阿尔茨海默病患者常见的抱怨，而且随着病情的进展，这些问题只会变得更糟。但阿尔茨海默病和昼夜节律障碍之间联系的原因尚不清楚。
圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的研究人员表示，线索可能就在大脑蛋白质YKL-40中。在12月16日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一项研究中，研究人员报告说，YKL-40既受时钟基因的调节，又参与清除大脑中潜在的阿尔茨海默病蛋白质堆积。此外，科学家发现，携带一种降低YKL-40水平的基因变异的阿尔茨海默病患者比没有这种基因变异的人维持认知能力的时间更长。
研究于12月16日发表在《Science Translational Medicine》（最新影响因子：16.304）杂志上
研究结果表明，YKL-40可能与昼夜节律障碍和阿尔茨海默病有关，针对该蛋白的治疗可能会减缓疾病的进程。
“如果你的生物钟多年来不规律，经常遭受夜间睡眠中断和白天打盹——慢性失调的累积效应可能影响炎症通路，这样会积累更多的淀粉样斑块，”资深作者、医学博士、神经病学副教授Erik Musiek说。大脑中的淀粉样斑块是阿尔茨海默病的早期特征之一。我们希望，更好地了解生物钟如何影响YKL-40，可以找到减少大脑淀粉样蛋白的新策略。”
我们每天的节奏是由大脑中的主时钟（master clock）设定的，受昼夜周期的驱动。每个细胞也维护自己的内部时钟（internal clock），与主时钟挂钩。从糖的吸收到体温调节，再到免疫和炎症反应，生物过程的范围之广令人惊讶地随着一天的时间而变化。
尽管昼夜节律障碍影响健康和疾病的许多方面，但最容易被发现的为睡眠障碍，例如难以入睡或在夜间睡眠中断，以及白天嗜睡。这样的问题在阿尔茨海默病患者中很常见，即使是在疾病的早期阶段，当淀粉样斑块已经开始形成，但认知症状尚未出现时也不例外。
Musiek长期致力于研究昼夜节律和阿尔茨海默病等神经退行性疾病之间的联系，他在进行一项由昼夜节律时钟调节的基因筛查时，发现了一个特定的基因。
“YKL-40基因受到时钟基因的高度调控，”Musiek说。“这真的很有趣，因为它是阿尔茨海默病的一个众所周知的生物标志物。”
Erik Musiek, MD, PhD
大约十年前，医学博士David Holtzman、神经病学系主任Andrew B. and Gretchen P. Jones教授和神经病学教授Anne Fagan发现脑脊液中高浓度的YKL-40是阿尔茨海默病的标志物。Fagan等人随后的研究表明，YKL-40水平随着正常衰老和阿尔茨海默病的进展而上升。
Musiek、当时还是研究生的第一作者Brian V. Lananna博士和同事们开始探索生物钟，YKL-40和阿尔茨海默病之间的联系。这种疾病的特征是慢性炎症，因此研究人员研究了在炎症条件下，关键昼夜节律基因的存在与否如何影响非神经元脑细胞。他们发现，这个时钟决定了YKL-40的含量。
“如果你早上有炎症，你可能会得到大量的YKL-40，如果你在晚上有炎症，而生物钟处于不同的相位，你可能会得到YKL-40少得多，”Musiek说。
华盛顿大学医学院
然后，他们用容易形成淀粉样斑块的阿尔茨海默病小鼠模型，将它们与缺乏YKL-40基因的转基因小鼠杂交，或与未转基因小鼠杂交进行比较。当这些小鼠长到8个月大(按照小鼠的标准来说已经岁数很大了)时，研究人员检查了这些小鼠的大脑。没有YKL-40基因的淀粉样蛋白小鼠的淀粉样蛋白含量约为携带该基因的小鼠的一半。淀粉样斑块通常在被称为小胶质细胞的免疫细胞包围，它有助于阻止斑块扩散。在缺乏YKL-40的小鼠中，小胶质细胞更丰富，更易于消耗和清除淀粉样蛋白。
Musiek说：“这种YKL-40蛋白可能是大脑中小胶质细胞激活水平的调节剂。当去除蛋白质后，小胶质细胞似乎会更活跃地吞噬淀粉样蛋白。这是一件很微妙的事情，是对系统的一次调整，但它似乎足以大幅降低淀粉样蛋白的总负担。”
这与人体研究的数据相吻合。合著者Carlos Cruchaga博士是一位精神病学、遗传学和神经病学教授，他分析了778名参与该大学Charles F. and Joanne Knight阿尔茨海默病研究中心衰老和痴呆研究的人的基因数据。大约四分之一(26%)的人携带了能降低YKL-40水平的基因变异。携带该基因变体的人认知能力下降比携带该基因变体的人慢16%。
Musiek说：“多年来，人们一直在测量脑脊液中的YKL-40，但我们从来没有确定它的功能是好是坏。我们的研究数据表明，对阿尔茨海默病来说，它是不好的。人体内的YKL-40越少越好。如果你能设计出一种降低YKL-40的疗法，就可能有助于小胶质细胞清除更多的淀粉样蛋白，或许还能减缓疾病的进展。”
参考文献
Source：Washington University School of Medicine in St. Louis
Protein involved in removing Alzheimer’s buildup linked to circadian rhythm
Reference：
Lananna BV, McKee CA, King MW, Del-Aguila J, Dimitry JM, Farias FHG, Nadarajah CJ, Xiong DD, Guo C, Cammack AJ, Elias JA, Zhang J, Cruchaga C, Musiek ES. Chi3l1/YKL-40 is controlled by the astrocyte circadian clock and regulates neuroinflammation and Alzheimer Disease pathogenesis. Science Translational Medicine. Dec. 16, 2020. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa5645