「Nature」抗癌新思路：制造能量危机，让癌细胞如同釜底游鱼

小分子抑制剂（绿色）靶向线粒体DNA，在癌细胞中引起细胞能量危机，从而阻止其生长。图片来源：Mattias Karlén

近日，发表在《Nature》上的一项研究中，来自德国马克斯普朗克衰老生物学研究所和瑞典哥德堡大学领导的的研究团队，设计出一种可以特异性靶向癌细胞线粒体功能的新型小分子抑制剂，它可以阻止癌细胞增殖并减少肿瘤的生长，值得一提的是，这种抑制剂不会对健康细胞产生影响。

众所周知，线粒体是细胞中提供能量的细胞器，被称作细胞的“能量工厂”。线粒体DNA（mtDNA）在新线粒体的形成中发挥着关键作用。

已知mtDNA的表达发生改变与人类衰老、先天性代谢疾病、神经变性和癌症等一系列疾病有关。快速分裂的癌细胞是严重依赖线粒体的，线粒体如同让癌细胞如鱼得水——源源不断地为癌细胞提供能量。此前有研究表明，许多癌细胞可以不需要线粒体提供的能量就能存活，但癌细胞没有线粒体就不能生成新的DNA链（增殖形成肿瘤），因此，线粒体在肿瘤形成过程中发挥关键作用。这就意味着，癌细胞持续地分裂必须不断获得新的线粒体才能生长。反过来说，被剥夺线粒体的癌细胞将如同釜底游鱼，无法再形成肿瘤，只有死路一条。

研究通讯作者、马克斯普朗克衰老生物学研究所和卡罗林斯卡医学院医学生物化学和生物物理学系教授Nils-Göran Larsson说：“我们很高兴地发现，这种新型抑制剂在动物模型中是成功的，它能有效破坏重组系统中的mtDNA转录。我们希望这种方法可以被进一步开发以用于人类的抗癌治疗。”

以前靶向线粒体用于癌症治疗的尝试主要集中在抑制线粒体功能上。然而，由于线粒体对正常组织功能也起到关键作用，这种策略通常会导致严重的副作用。作为一种替代方案，该研究团队采用了一种新的策略，不直接干扰现有线粒体的功能。为此，他们设计了靶向线粒体自身遗传物质mtDNA的高选择性抑制剂。

Larsson说：“我们此前的研究表明，像癌细胞这种快速分裂的细胞，会极度依赖mtDNA以形成新的功能性线粒体。我们的新型抑制剂会特异性影响肿瘤细胞的增殖，而骨骼肌、肝脏或心脏等组织中的健康细胞在很长一段时间内不会受到影响。”

在研究这种新型抑制剂的作用机制时，研究人员观察到，这些抑制剂使癌细胞处于严重的能量和营养消耗状态。这会导致细胞活力大幅下降，生长受限，并最终导致癌细胞死亡。

Nils-Göran Larsson总结说：“这种靶向mtDNA的治疗策略非常有前景，但在考虑用于人体前，还需要进一步的研究。”

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03048-z

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