Yaku’amides A和B（1和2，Figure 1）是由Matsunaga课题组从东海深海海绵Ceratopsion sp.中分离出的线性多肽。它们由13种氨基酸组成，包括4个脱氢氨基酸（ΔAAs）和3个β-羟基氨基酸（β-OHAAs）、1个N-末端酰基（NTA）和1个C-末端胺（CTA）。多肽1经过JFCR39癌细胞的活性筛选表现出独特的活性模式。由于其潜在的生物活性、独特的作用方式以及天然稀缺性，近年来Yaku’amides A和B成为了化学家们的目标分子。然而以往的合成路线通常无法解决C-末端ΔIle残基上烯烃异构化的难题，除非保护它邻近的酰胺。近日，美国杨百翰大学Steven L. Castle教授课题组简洁高效地实现了多肽1的汇聚式全合成。该路线引入了生成氨基酸残基的新策略，并且无需过量的昂贵中间体。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202014238）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
逆合成分析如Sheme 1所示。断开图示的酰胺键，多肽1可以拆分成三个关键的中间产物：N-末端酰基侧链3、五肽4和九肽5。作者打算在合成的最后一步引入侧链3。九肽5可能衍生自二肽6、三肽7和四肽8。作者决定采用无碱的OsO4催化的氨基羟基化反应来构建β-OHAAs，用串联的氨基羟基化、立体定向的反式脱水反应和O→N酰基转移来安装ΔIle残基，以避免骨架酰胺的保护。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先研究了对映选择性的无碱氨基羟基化反应，发现3,3-二甲基丙烯酸乙酯9与N-甲氧基氨基甲酸酯10经OsO4催化的氨基羟基化反应得到11，dr值为1:1（Scheme 2）。随后，11经TES保护以87%的收率得到了可分离的混合物D-β-OHVal衍生物12和L-β-OHVal衍生物epi-12。同样的，烯酯13经上述氨基羟基化方得到了所需的α-OHIle衍生物(2S,3R)-15及其非对映异构体(2R,3S)-15。后者可以转化为Z-ΔIle前体22以用于1的合成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接着，作者着手构建四肽中间体8（Scheme 3）。Boc-D-Val与L-Val-OMe先偶联，随后经水解生成二肽17，其与外消旋的α-OHVal衍生物18偶联得到三肽19。19经皂化反应得到的中间体酸用EDC·HCl处理，以活化羧酸酯和使叔醇脱水，所生成的内酯与胺20开环偶联以71%的收率得到四肽8。
（图片来源：Angew. Chem.Int. Ed.）
紧接着，作者致力于二肽6和三肽7的合成（Scheme 4）。化合物12经氢解除去手性氨基甲酸酯和TES保护基，并将所得的胺与Boc-D-allo-Ile偶联得到二肽21，其再经水解得到酸6。在Me3SnOH作用下，epi-12中的酯基被选择性裂解。所得的酸与外消旋的α-OHIle衍生物22进行偶联产生二肽23，其经氢解和Boc保护得到24。水解24中的乙酯，然后与碘化物25经烷基化得到β-叠氮基乙酯26，两步收率为66%。醇26经串联的Martin试剂诱导反式脱水反应、Lindlar氢化还原以及哌啶引发O→N酰基转移，以77%的收率得到含Z-ΔIle的三肽27。27经一锅Dess-Martin/Pinnick氧化以及后处理去除乙酸副产物得到三肽7。此外，作者采用类似的路线也制备了左侧五肽片段4（Scheme 6）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
得到中间体6-8后，作者继续进行九肽5的制备（Scheme 5）。将四肽8置于HCl中以除去Boc保护，再与三肽7偶联即可生成七肽28。然后，用HCl处理28同时裂解Boc和TES基团，所得粗产物与二肽6偶联以较高收率得到九肽5。
（图片来源：Angew. Chem.Int. Ed.）
片段3的制备如Scheme 7所示。伪麻黄碱酰胺40在酸性条件下水解得到对映体纯的羧酸41。在三甲氧基硅烷和InBr3催化下，41和甲硅烷基乙烯酮缩醛42经Claisen缩合反应生成的β-酮酸酯，接着经LiAlH4还原得到二醇43。接着，利用Inoue报道的方法（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5467），43经AZADO和PhI(OAc)2氧化得到酮酸3。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者将三个片段3-5组装以实现1的全合成（Scheme 8）。九肽5在HCl作用下脱Boc保护，然后与片段4偶联得到多肽44。十四肽44经HCl处理脱去Boc和TES保护基，接着与羧酸3反应得到Yaku’amides A（1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：作者发展了一条汇聚式合成路线，经最长19步线性序列以总收率3.5%的收率实现了天然产物Yaku’amides A 1的全合成。该路线的关键步骤包括经区域选择性氨基羟基化反应制备β-叔羟基氨基酸和经一锅法的反式脱水、叠氮还原和O→N酰基转移反应构建E和Z-ΔIle残基。
