淫羊藿(仙灵脾)生殖文献汇总

一氧化氮-环鸟甘酸（NO-cGMP）信号通路在阴茎薄其过程中起着重要调整作用，一氧化氮合酶（NOS）是阴茎勃起的重要启动靶点。NOS表达水平和功能降低与糖尿病、老年性阴茎勃起功能障碍等多种ED的发病机制有关。阴茎动脉供血不足是导致ED最常见的原因之一。

2010淫羊藿对生殖及内分泌系统的药理学研究进展

对生殖及内分泌系统的药理作用是淫羊藿研究的主要内容之一，也是其临床疗效的重要基础，迄今已积累了较多文献。多数报道显示淫羊藿既有性激素样作用，也可作用于丘脑-垂体-性腺/肾上腺轴的一个或多个环节，从而上调性激素水平;对性器官、生殖细胞、性功能等也有一定影响。

淫羊藿对生殖及内分泌系统的影响早在20世纪30年代即见报道，迄今仍是其药理学研究的重要内容。研究样品主要包括淫羊藿水提物、总黄酮(totalflavonoidsofepimedium，TFE)、多糖(epimediumpolysaccharides，EPS)以及淫羊藿苷(icariin，Ica)，涉及多种整体动物模型及离体器官、细胞模型，近年尚深入到分子水平，为阐明其作用机制提供了大量基础数据。本文就淫羊藿对生殖及内分泌系统的药理作用做一综述，以期为后续研究提供较系统的文献基础。

1对性激素、促性腺激素分泌的影响

多数研究认为淫羊藿提取物整体给药可促进性激素分泌，但对促性腺激素分泌的影响则分歧较大。淫羊藿水提物10，20g·kg-1灌胃10d，可显著提高幼年雄鼠血清睾酮(testosterone，T)浓度及雌鼠血清雌二醇(estradiol，E2)浓度。该剂量对氢化可的松所致“肾阳虚”大鼠有类似作用，且对血清促黄体生成素(luteinizinghormone，LH)无明显影响，但连续2月给药则可在显示提高血清T、二氢睾酮作用的同时降低LH含量，推测与T反馈性抑制垂体分泌有关。TFE150mg·kg-1灌胃雄性大鼠7d，可提高幼鼠血清T，E2，LH水平和老年大鼠血清T水平，抑制老年大鼠LH分泌;120，240mg·kg-1灌胃老年雄性大鼠30天，亦可提高血清T，FSH浓度和降低E2/T比值，但对LH无明显影响。Ica灌胃给予可提高D-半乳糖所致亚急性衰老大鼠血清T水平，亦可提高环磷酰胺致雄激素部分缺乏模型大鼠血清、生殖器官中T水平，但对血清LH，FSH无明显影响，提示Ica具有抗雄激素部分缺乏作用。EPS20mg·kg-1皮下注射可促进不同性别小鼠血清中FSH和雌性小鼠LH分泌，推测其既可能是EPS的直接作用，也可能是通过刺激免疫功能反射性刺激其分泌。但另有一些报道显示包括淫羊藿水提物、EPS等灌胃给予对动物性激素水平没有影响甚至可降低血清E2，LH，FSH水平。上述差异可能与样品、动物、给药时间、给药途径以及试验方法等的差异有关，例如将淫羊藿加入雏鸡饲料，约2个月后雄鸡血清T及雌鸡血清E2，FSH浓度均显著提高，但给予时间较短时则无作用，而以TFE灌胃7，20d的研究显示，不同给药时间、对不同性别成年大鼠的影响有所不同。

体外研究显示Ica或TFE能明显促进离体培养的大鼠睾丸间质细胞分泌T，促进体外培养的大鼠卵泡颗粒细胞分泌E2，提示淫羊藿可直接刺激性激素分泌。由于Ica尚可促进大鼠睾丸间质细胞分泌cAMP，但与人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，HCG)无明显协同作用，提示其刺激性激素分泌的机制可能与上调cAMP有关，且无明显促性腺激素样作用。

2性激素样作用

淫羊藿的一些提取物显示雌激素样作用。有研究采用重组酵母检测法和IshikawaVar-Ⅰ生物检测法，确定淫羊藿叶多酚类提取物的低极性部位在高于0.005%浓度时显示雌激素活性，在0.01～0.05%时与17β-雌二醇作用相当。

一种从淫羊藿中分离出的异戊二烯黄酮在低剂量促进雌激素敏感的MCF-7细胞的增殖，但在高剂量(>2μmol·L-1)则显示较强抑制作用，这与其在高剂量下提高雌激素受体α(ERα)的降解率有关［22-24］。但Ica未见促进MCF-7细胞增殖，提示其没有雌激素样作用。

3对下丘脑-垂体-性腺/肾上腺轴上游机制的影响

淫羊藿可作用于下丘脑-垂体-性腺轴/肾上腺轴上游，并可能是其影响性激素及促性腺激素分泌的重要途径。淫羊藿水提物1.08g·kg-1灌胃雄性大鼠14d，能上调杏仁核和皮质项叶ERmRNA的表达，但对ERαmRNA表达无明显影响，提示淫羊藿可能通过调节ERβ表达而调节雌激素分泌［27］。TFE灌胃给予醋酸泼尼松龙所致“肾阳虚”大鼠18或28d，可下调下丘脑、性腺钙调蛋白(calmodulin，CaM)mRNA表达，但对垂体影响不显著。Ica灌胃给予氢化可的松所致“肾阳虚”大鼠30d，可显著提高血清皮质醇和T含量，下调下丘脑促肾上腺皮质素释放激素(CRH)mRNA表达，上调垂体前阿片黑素细胞皮质激素(POMC)mRNA表达。

EPS或FEF灌胃给予尚可提高老年大鼠下丘脑β-内啡肽(β-end)含量，提示其对神经内分泌系统可能具有一定影响。

体外研究表明，Ica按30，60，90μg·L-1作用于体外培养腺垂体细胞，可上调促性腺激素(gonadotropichormone，GTH)mRNA表达，提示Ica可作用于垂体进而产生性激素样作用。以20，60，180mg·L-1Ica干预以RNA干扰方法建立的小鼠巨噬细胞细胞肾阳虚模型，可呈剂量依赖上调糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptors，GR)蛋白分泌及其mRNA表达。

4对性腺及附性器官的影响

淫羊藿提取物可不同程度增加雌性或雄性动物性腺或附性器官脏器系数，且在去性腺后对附性器官的作用消失，提示与其促进性激素分泌有关，但亦有研究认为对性腺脏器系数影响甚微。

淫羊藿对生殖器官及生殖细胞均显示一定保护作用。Ica100mg·kg-1灌胃D-半乳糖所致亚急性衰老大鼠14d，可降低模型动物生殖细胞凋亡指数和衰老基因p16阳性细胞百分率，改善睾丸组织的退行性变，提示淫羊藿可通过抑制p16蛋白表达而延缓性腺衰老。将其按200mg·kg-1灌胃给予环磷酰胺所致生殖系统损伤大鼠7d，可降低阴茎海绵体平滑肌细胞的凋亡率。TFE300mg·kg-1灌胃给予化疗所致附睾损伤大鼠10，20d，均可显著改善化疗引起的附睾上皮细胞水肿、线粒体肿胀和空泡化、细胞核瘤细胞样改变、部分核染色质凝集边移趋于凋亡等不良改变，同时提高精子存活率。此外，淫羊藿提取物尚可显著增加精子数量、活动性，以及抗氧化酶catalase与peroxidase的浓度。

Ica对雌性动物的影响主要集中于促进其卵泡发育，亦可延缓新生大鼠卵母细胞巢破裂，抑制原始卵泡的发育启动，减少卵泡的消耗，降低2d龄幼鼠卵母细胞的凋亡率，从而增加原始卵泡池的储备量。由于TFE对乙烯雌酚引起的子宫增重及内膜增厚有明显抑制作用，提示可能用于降低乙烯雌酚应用时的副作用。

体外研究显示，淫羊藿水提物可提高活性氧所致膜功能损伤的人类精子活性、精子尾部膨胀率和顶体完整率，降低MDA含量，改善精子超微结构，且高剂量作用优于VitC，提示淫羊藿对人精子膜的过氧化损伤具有保护作用。

5对性功能的影响

淫羊藿重要的临床应用之一即为提高性功能，除提高性激素水平可能对此产生影响外，直接针对性功能的试验亦显示淫羊藿提取物灌胃给予能提高小鼠的跨骑、交尾及舔阴茎行为的发生频率，缩短后二者潜伏期，亦可提高正常或动脉性勃起功能障碍模型大鼠阴茎海绵体压力(ICP)，且不引起周围血压上升。鉴于其在性功能障碍治疗方面的潜在价值，近年就其相关机制进行了较多研究。

Ica可使动脉性ED模型大鼠阴茎海绵体组织的eNOS和iNOS表达水平有所增高，提高去势大鼠海绵体中nNOS和iNOS表达和平滑肌百分率，其增加ICP的作用可被可溶性环鸟苷酸(sGC)抑制剂和一氧化氮合酶(NOS)抑制剂所抑制。体外试验表明，Ica对静态的离体家兔阴茎海绵体无明显影响，但可松弛去甲肾上腺素(neosynephrine)或高K+去极化引起的收缩，与Ach或电场刺激引起的舒张有协同作用，且该作用可被多种NO-cGMP通路抑制剂所拮抗，而NO前体物质则可部分恢复其作用。这些结果提示，Ica对阴茎海绵体平滑肌有松弛作用，其机制与NO-cGMP通路有关。进一步研究表明，Ica对不仅可提高家兔阴茎海绵体组织和细胞中cGMP浓度，选择性抑制PDE5水解，且对PDE53种亚型均有较长作用时间，并与硝普钠(SNP)有协同作用。

除对阴茎的作用外，Ica尚可提高家兔阴蒂海绵体组织中cGMP浓度和细胞中NOS活性并增加NO生成，且可被NOS抑制剂所抑制，提示Ica可能通过松弛阴蒂海绵体平滑肌而增强阴蒂胀大勃起功能，其机制与男性类似，有可能应用于女性性功能障碍。

2013淫羊藿对生殖系统影响的研究进展

淫羊藿药效成分以黄酮类、多糖类为主，此外还含有生物碱、木脂素、亚麻酸、维生素、油脂及微量元素锰、锌等，不同的淫羊霍含的有效成分也不同。

《本草纲目》中记载淫羊藿有“益精气、坚筋骨、补腰膝、强心力”之功效。迄今发现淫羊藿有增加心脑血管血流量、延缓肾衰竭的进程、增强雄性生殖功能、改善血液流变学和促进造血、调节机体免疫功能、抗肿瘤、抗衰老等功效。该文就淫羊藿对生殖系统的影响做一综述。

1对下丘脑-垂体-性腺轴的影响

下丘脑通过分泌释放激素和释放抑制激素，调节垂体内细胞的分泌，后者又可以调节性腺的分泌和功能活动，从而控制生殖过程，因此下丘脑-垂体-性腺轴是生殖调控的高级中枢，淫羊藿可作用于这一高级调控中枢，发挥其促进生殖的作用。用氢化可的松造肾阳虚大鼠模型，模型动物下丘脑CRH基因表达量增加，同时垂体POMC基因表达量降低。给予淫羊藿苷(ICA)治疗后，下丘脑CRH基因表达量降低，垂体POMC基因表达量增加，更接近正常组，说明ICA作用的主要部位涉及到下丘脑和垂体组织。用RT-PCR和免疫组织化学方法观察ICA对肾阳虚小鼠性腺雄激素受体基因表达的影响，结果表明ICA对肾阳虚小鼠性腺雄激素受体mRNA和蛋白质的表达下降均有抑制作用，可缓解肾阳虚症状。通过腺垂体细胞的原代培养技术和半定量RT-PCR技术观察ICA对大鼠腺垂体合成分泌促性腺激素(GTH)的影响，结果ICA能提高大鼠腺垂体细胞中GTHmRNA的水平，提示淫羊藿可作用于垂体进而产生性激素样作用。采用RT-PCR法检测淫羊藿总黄酮(TFE)对去卵巢大鼠下丘脑和海马雌激素受体，βmRNA表达的影响，发现给予TFE治疗后下丘脑和海马雌激素受体，βmRNA的表达均明显升高。通过耳道吸出手术制备去垂体雌性大鼠以形成下丘脑-垂体-性腺轴阻断，并将其与正常大鼠同时按400、200、100mg/kg灌胃给予TFE20天，检测动物下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)，血清雌二醇水平，结果TFE400mg/kg灌胃给予可提高正常及去垂体大鼠下丘脑GnRH水平，对血清雌二醇水平也有一定提高，表明较大剂量TFE对去垂体所致下丘脑-垂体-性腺轴阻断仍表现一定的促性激素作用。提示TFE通过促进下丘脑GnRH分泌，并经由下丘脑-垂体-性腺轴而促进性激素分泌，是TFE促性激素作用的主要途径。

2对性激素的影响

大量研究表明淫羊藿可促进性激素分泌或表现性激素样作用。ICA能提高大鼠睾酮水平，表现出抗雄激素缺乏的作用。ICA灌胃后可使肾阳虚大鼠血清皮质醇和睾酮含量均有升高。用放射免疫法检测ICA对肾阳虚小鼠血清睾酮含量的影响，结果表明ICA对肾阳虚小鼠血清睾酮含量下降有抑制作用。淫羊藿可提高D-半乳糖所致亚急性衰老雄性大鼠睾酮水平。此外，ICA还可提高糖尿病大鼠、腺嘌呤所致睾丸损伤大鼠及D-半乳糖所致衰老小鼠血清睾酮水平。利用金霉素荧光染色法结合体外受精检验体外获能效果，发现ICA能有效提高猪精子的体外获能和体外受精效果，这可能与ICA的雄性激素样作用和抗氧化特性有关。TFE可提高去卵巢大鼠血雌二醇水平。不同性别大鼠分别按100、200、400mg/kg经口给予TFE连续7、20天均可显著提高雄鼠血清睾酮、黄体生成素、卵泡刺激素水平，7天时尚对雌二醇有一定影响，7天时可显著提高雌鼠血清卵泡刺激素水平，20天时可提高其雌二醇水平。表明TFE对不同性别大鼠均具有促进性激素分泌的作用，此作用可能与其促进促黄体生成素和促卵泡生成素分泌有关。

3对性器官的影响

淫羊藿对性器官表现出一定的保护作用。淫羊藿灌胃治疗可使亚急性衰老雄性大鼠睾丸曲细精管管壁增厚，管内精子数目明显增加，生殖细胞凋亡指数下降，睾丸组织的退行性变化明显改善，还可通过抑制生殖细胞衰老基因P16蛋白表达这一途径延缓性腺衰老。采用链脲佐菌素尾静脉注射建立糖尿病大鼠模型，于第4周末开始灌胃ICA溶液，于12周末处死大鼠并观察各项指标，结果发现ICA组大鼠睾丸质量系数明显降低，睾丸组织特异性酶SDH、ACP、γ-GT、LDH活性有显著提高，生精细胞增多，排列较为整齐，TGF-β1及Ⅳ型胶原蛋白表达明显减少，提示ICA可以保护酶的活性，防止各级生精细胞的损伤，下调TGF-β1与Ⅳ型胶原蛋白表达，从而发挥对睾丸的保护作用。ICA可提高D-半乳糖致小鼠衰老模型睾丸SOD活性，降低MDA含量，增强睾丸特异性酶的活力，防止各级生精细胞，生精上皮损伤，促进生精细胞能量的生成，从而对睾丸退行性病变有明显的改善，其作用呈剂量依赖性。大鼠腹腔注射环磷酰胺，同时给予淫羊藿灌胃，处理10天后大鼠附睾上皮细胞超微结构与正常对照组基本相似，精子数量、精子存活率和唾液酸含量与正常对照组无显著差异。处理20天后大鼠附睾上皮细胞仅有轻度损伤，除线粒体嵴结构不清，胞浆内有少量空泡，部分核膜内陷或外突外，其余结构类同正常对照组。精子计数和唾液酸含量开始下降，低于对照组，但精子存活率与对照组并无显著性差异。表明淫羊藿可减轻环磷酰胺对大鼠附睾的损伤，对生殖功能具有保护作用。灌胃TFE400mg/kg即可显著提高雄鼠睾丸、附睾、精囊腺和雌鼠子宫的脏器系数。用腺嘌呤灌胃建立大鼠睾丸损伤模型，用TFE进行干预发现大鼠脏器指数及睾丸特异性酶类活力均有提高，表明TFE具有明显改善腺嘌呤致大鼠睾丸损伤的作用。淫羊藿对雌性生殖器官也有影响。ICA能增加去卵巢小鼠的子宫系数，子宫内膜厚度和子宫腺体直径，可以防治去卵巢小鼠的子宫萎缩，改善因动物体内雌激素缺失而导致的子宫退变，表明ICA有拟雌激素样作用。TFE灌胃可使去垂体大鼠子宫脏器系数增加。用淫羊藿甙对新生大鼠进行腹腔注射，观察对卵巢发育的影响，研究发现淫羊藿甙能延缓卵母细胞巢破裂，抑制原始卵泡的发育启动，减少卵母细胞凋亡从而增加新生大鼠卵巢中卵母细胞的储备量。表明淫羊藿甙或可延缓卵巢的衰老，延长女性的生殖寿命。

4对性功能的影响

一氧化氮-环磷酸鸟苷信号(NO-cGMP)通路在阴茎勃起过程中起重要调控作用。cGMP可使海绵体平滑肌及血管舒张，但cGMP传递信息的同时可被PDE5水解，因此提高cGMP活性或抑制PDE5活性均有助于阴茎勃起。研究发现淫羊藿提取物，ICA及其代谢产物淫羊藿次苷Ⅱ均可提高大鼠阴茎勃起功能，其机制可能与增强阴茎海绵体NO-cGMP通路的活性有关。ICA衍生物能抑制PDE5的活性，对PDE5A1，A2和A3水解cGMP能起到较好的抑制效果，能起到治疗勃起功能障的作用。长期给去势ED模型大鼠灌胃ICA可能通过提高nNOS、iNOSmRNA和蛋白表达，增加NO合成，增强NO-cGMP信号通路的活性。

淫羊藿对雌性动物的性功能也有影响。取兔阴蒂海绵体采用酶消化法进行平滑肌细胞体外培养，利用免疫细胞化学染色法通过检测α-actin进行细胞鉴定，利用硝酸还原酶法测定不同浓度ICA对阴蒂海绵体平滑肌细胞NO生成及NOS活性的影响。结果ICA可浓度依赖性增强家兔阴蒂海绵体平滑肌细胞NOS活性并增加NO生成，且被NOS抑制剂L-硝基精氨酸所抑制，提示ICA可能通过增强NOS活性而提高阴蒂海绵体平滑肌细胞NO生成，从而提高NO-cGMP通路的活性，增强性刺激下阴蒂海绵体平滑肌的松弛作用而增强阴蒂胀大勃起功能。利用雌性大鼠性唤起功能研究电生理模型，观察大鼠通过灌胃ICA后在不同时间的阴道血流变化，结果显示ICA经灌胃给药后，可增强电刺激下阴道血流，表明ICA能够增强雌性性唤起功能大鼠模型阴道血流，增强其性唤起过程中阴道充血功能。

2020淫羊藿主要活性成分在泌尿生殖系统应用研究进展

淫羊藿是祖国医学中常用的一味中药，具有补肾壮阳，强筋骨，祛风湿之功效。现代药理研究其主要包括淫羊藿苷、淫羊藿多糖、淫羊藿素等化学成分及其他生物活性成分。具有雄激素样作用及植物雌激素样活性，能够抗衰老、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗骨质疏松、降血糖等。临床可用于消化系统(如肝癌、胃癌)、呼吸系统(如肺癌、哮喘)、神经系统(如阿尔兹海默症、帕金森病)、内分泌系统(如甲状腺癌、糖尿病、骨质疏松症)、心血管系统(如心肌缺血、高脂血症)、泌尿及生殖系统(如勃起功能障碍、早泄、不孕不育)等多系统疾病的治疗。

淫羊藿始载于《神农本草经》，为小蘖科植物淫羊藿(EpimediumbrevicornuMaxim)、箭叶淫羊藿(EpimediumsagittatumMaxim)、柔毛淫羊藿(EpimediumpubescensMaxim)或朝鲜淫羊藿(EpimediumkoreanumMaxim)的干燥叶。主产于山西、四川、湖北、吉林。本品气微，味微苦。药性具有辛、甘，温。归肝、肾经。现代药理研究发现，淫羊藿主要含有朝藿定A、B、C、宝藿苷I、淫羊藿苷(ICA)等黄酮类成分及木脂素类、苯酚苷类、生物碱类、多糖类等多种化学成分，黄酮类化合物是其主要药效成分。淫羊藿药理成分复杂并具有广泛的生物活性，临床中可应用于消化系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿生殖系统等多个系统疾病的治疗，笔者就近年来淫羊藿在泌尿生殖系统的应用进展做一综述，以便为临床应用提供参考。

1卵巢早衰

卵巢早衰(POF)是由多种原因导致的女性卵巢功能紊乱，40岁以下女性中约1～3%出现POF，临床表现为闭经，卵巢功能衰竭，甚至不孕。血清性激素检查可见促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)升高，雌激素和抑制素降低。目前主要采取激素替代疗法。而传统中药淫羊藿具有植物雌激素样活性，可应用于POF的治疗。

董若曦等采用大鼠腹腔注射顺铂建立卵巢早衰动物模型，采用ICA低剂量组(25mg/kg)和ICA高剂量(75mg/kg)干预治疗，实验结束立即采用ELISA法检测血清AMH值，HE染色观察卵泡数量和形态变化。结果:造模组大鼠较正常组卵巢重量和血清AMH水平均下降;ICA低剂量组和ICA高剂量组较造模组卵巢重量，血清AMH水平均不同程度升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，病理切片示卵巢结构、卵泡数量、组织功能方面均明显改善;较之ICA低剂量组，高剂量组大鼠卵巢可见更多数量的原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡，且可见一定数目的黄体。实验证实ICA对于卵巢早衰模型大鼠具有显著的治疗效果，大鼠血清AMH值和卵泡数量、质量均有较大提升。

LiNing等通过D-半乳糖诱导建立小鼠卵巢早衰模型，采用ICA干预治疗，结果治疗组小鼠血清FSH和LH降低，E2水平升高，卵泡数量显著增加，闭锁卵泡数量减少，AMH水平增高。且通过蛋白质印迹检测证实D-半乳糖引起DNA损伤标记物γH2AX和53BP1表达水平显著上调，而ICA干预治疗可显著下调γH2AX和53BP1的表达水平，ICA通过促进DNA损伤修复有效地减弱D-半乳糖诱导的卵巢损伤，可以作为POF的保护剂应用。

2促卵泡发育

研究证实淫羊藿可作用于下丘脑-垂体-性腺轴，正向调节垂体促性腺激素的释放，提高卵巢对LH的反应性，增加大鼠垂体前叶、卵巢和子宫重量。淫羊藿多糖作为主要成分之一，近年被广泛的研究。

杨旭等研究不同浓度淫羊藿多糖对小鼠卵泡发育的影响，结果显示高剂量组(6mg/0.2mL)和中剂量组(4mg/0.2mL)小鼠在卵泡数量、表面直径、卵母细胞体外成熟率、黄体方面明显优于对照组，且高剂量组显示出更好的效果。实验表明淫羊藿多糖可促进小鼠卵泡发育，提高卵母细胞体外成熟率。

3前列腺增生

前列腺增生症(BPH)常见于中老年男性，其患病率随着年龄增长而增加，据统计60岁以上患病率＞50%，80岁以上则高达83%。以尿频、尿急、夜尿增多、排尿困难以及尿后滴沥等为主要临床表现，属于中医学“癃闭”、“淋症”、“遗溺”等范畴。有文献研究示，淫羊藿为治疗BPH使用频率最高的补阳药。

涂海琳等通过颈背部皮下注射丙酸睾酮建立大鼠前列腺增生模型，将50只造模成功大鼠随机分为模型对照组，非那雄胺组，ICA高中低剂量组。模型对照组予以生理盐水1.0mL/(kg·d)，非那雄胺组给予非那雄胺粉末1.0mg/(kg·d)灌胃；ICA高、中、低剂量组分别予以120、60、30mg/(kg·d)灌胃。实验结束后摘取前列腺组织比较各组前列腺湿重、体积及组织变化，计算前列腺指数(PI)并比较各组自噬蛋白LC-3、Beclin-1的表达。

结果:与模型对照组比较，ICA对大鼠增生前列腺有明显抑制作用(P＜0.01或P＜0.05)，并与剂量水平成正相关，研究显示这种抑制作用可能与下调前列腺增生组织中相关蛋白(如LC-3和Beclin-1)、抑制过度自噬有关。

4少弱精症和不育症

古代医学中没有少弱精症的病名，一般将其归属于“精冷”、“精清”、“精少”范畴，是男性不育常见的病因之一。其病理表现多为睾丸间质细胞、生精小管及附睾结构功能的损伤。

高学勇等通过给大鼠腹腔注射环磷酰胺20mg.kg-1.d-1连续5d，建立生精障碍大鼠模型。建模成功后予皮下注射ICA注射液50mg.kg-1.d-1，连续50d干预治疗。实验结束立即切取睾丸和下丘脑组织制备5μm厚连续切片用于H-E染色并观察生殖细胞凋亡和免疫组织化学改变。结果显示ICA治疗组生精小管壁增厚，含精子的生精小管明显增多，血清睾酮水平明显提高(P＜0.01)。研究证实ICA可改善环磷酰胺诱导的睾丸生精障碍，改善睾丸生精小管结构，促进精子发生，减少生殖细胞凋亡，其机制可能为ICA上调睾丸组织中基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9有关。转化生长因子-β1(TGF-β1)能通过抑制芳香化酶(P450arom)及编码基因CYP19的表达，减少间质细胞中E2的分泌，而E2可促进雄性生殖系统的发育并维持其功能。

杨倩倩等通过建立转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的大鼠睾丸间质细胞损伤模型，发现ICA可提高TGF-β1作用后睾丸间质细胞的活细胞率，提高P450arom活性并增加间质细胞上清液中E2含量，改善间质细胞功能。精索静脉曲张(EV)是引起附睾组织结构和功能损害的常见原因之一。

查文良等通过建立精索静脉曲张大鼠模型研究ICA对附睾结构和功能的影响，结果与EV组相比，ICA治疗可明显改善大鼠附睾上皮的显微结构和超微结构损伤，缓解附睾上皮细胞过度凋亡，从而改善附睾内精子的成熟。

刘忠平等通过使用酒精建立睾丸生精细胞凋亡小鼠模型，使用ICA干预治疗后生精小管基膜较完整均匀，生精细胞层数明显增多，细胞排列紧密，凋亡细胞数明显减少。

陈逸青等通过建立酗酒小鼠模型来观察淫羊藿总黄酮对小鼠精子数量和质量及DNA损伤的影响，结果40mg/kg，80mg/kg，160mg/kg淫羊藿总黄酮干预治疗均可不同程度提高小鼠睾丸指数和附睾指数、精子数量和活力及降低精子畸形率，且与剂量呈正相关，其机制可能与淫羊藿总黄酮抗氧化活性有关。

5前列腺癌

前列腺癌(prostatecancer，PCa)是好发于中老年男性的恶性肿瘤之一，其发病率位居美国男性恶性肿瘤之首，死亡率仅次于肺癌。我国发病率略低于西方国家，但近年呈现逐年上升趋势。目前研究证实肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭能力是肿瘤浸润与发生远处转移的关键环节。

研究发现Du145与PC3是前列腺癌致病细胞株，张温花等设立对照实验，研究不同浓度ICA(0、5、10、20、40和80μmol/L)对其存活、迁移与侵袭能力的影响。采用MTT法检测细胞活率，采用Transwell小室实验检测细胞的迁移和侵袭能力，采用Westernblot检测Notch-1、MMP-2、MMP-9和Hes-1蛋白水平。结果显示淫羊藿苷可抑制Du145与PC3细胞的活力，且与浓度呈正相关，最佳有效浓度40μmol/L，此后抑制效果不随剂量增加而改变；40μmol/L淫羊藿苷干预治疗可明显降低Du145和PC3细胞迁移和侵袭能力，同时降低Notch-1、MMP-2、MMP-9和Hes-1蛋白表达水平。脂肪酸合成酶(Fattyacidsynthase，FAS)因在PCa肿瘤组织中高表达及验出率、特异度高，目前已成为PCa的恶性程度、是否转移及不良预后的重要参考指标。

饶红等通过建立严重联合免疫缺陷小鼠LNPCa前列腺癌原位移植瘤模型，分别采用40mg/kg和80mg/kg给予ICA干预治疗，结果显示不同剂量ICA均明显降低FAS蛋白及其基因表达，抑制肿瘤细胞生长，同时增加S期肿瘤细胞数量，但不同剂量组间差异无统计学意义。此外，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/Akt)信号转导通路是细胞内重要的传导通路之一，其活化能调节肿瘤细胞的增殖、代谢、以及肿瘤血管生成，促进前列腺癌的发生。

陈少秀等研究表明ICA可降低P13K/Akt信号转导通路磷酸化蛋白激酶(p-Akt)和磷酸化雄激素受体(p-AＲ)蛋白的表达，进而降低PCa细胞的侵袭和转移。

6勃起功能障碍

淫羊藿作为传统补肾壮阳药，在勃起功能障碍(ED)的应用中有着悠久的历史。已有研究表明人阴茎海绵体血管内皮细胞(HCECs)功能损伤在ED发生、发展中起着非常重要的作用。而miＲNA在糖尿病病理过程及细胞生长发育、分化、增殖、凋亡等多种生理活动中起着非常重要的作用。

关瑞礼等研究发现miＲ-155/eNOS通路可能影响糖尿病性HCECs功能障碍的发生，而ICAⅡ可能通过调控miＲ-155/eNOS信号通路，抑制miＲ-155的表达进而恢复血管内皮中NO的含量改善勃起功能。其另一项研究还证实在高糖环境下miＲ-181c表达下降，负反馈调控其靶基因KLF6，促进其表达增加从而激活其下游的信号通路，造成人阴茎海绵体血管内皮功能损伤，而ICAⅡ能够上调miＲ-181c，从而促进内皮细胞增殖，抑制细胞凋亡，最终恢复内皮细胞功能。

7原发性早泄

早泄(PE)是泌尿男科常见疾病之一，最近一项关于埃及男性的流行病学调查显示其发病率在25%～40%之间。关于早泄的外用治疗，西医选用表面麻醉剂取得不错的效果。

研究发现中药淫羊藿水提取液(HE)同样具有明显的表麻作用。张士更等将96例原发性早泄患者随机平分为治疗组和对照组，治疗组予ICA复合物，对照组予利多卡因凝胶，2组患者均在性生活前10～15min分别将药物外薄薄涂于阴茎头、系带、冠状沟部，结果2组患者在IELT、CIPE-5评分量表评估结果、性生活满意度方面均有不同程度提升，但ICA治疗组各项评分均优于对照组，具有更好的临床效果。

8多囊卵巢综合症

多囊卵巢综合征(PCOS)是妇科临床常见的多系统紊乱性综合征，据统计我国大陆地区发病率约5%～10%。临床表现为持续无排卵、高雄激素血症及胰岛素抵抗等。

淫羊藿黄酮类化合物作为淫羊藿主要药理成分之一，现代研究发现其可减低大鼠T水平并升高E2水平，减小T/E2比值，并显著降低大鼠血清FSH值。

徐彩生等通过连续灌胃1mg/kg来曲唑21d建立PCOS大鼠模型，分别采用200mg/kg，100mg/kg，50mg/kg淫羊藿总黄酮干预治疗，结果PCOS大鼠各项指标均不同程度改善，但予200mg/kg淫羊藿总黄酮干预治疗可明显降低PCOS大鼠卵巢重量，卵巢指数，血清T和LH水平，LH/FSH比值，显著升高E2水平，提示淫羊藿总黄酮可具有治疗PCOS的作用。

9更年期综合征

临床上采用药物卵巢去势疗法常引起或加重更年期综合征。而植物雌激素(phytoestrogen，PE)可用于缓解其症状。研究发现黄酮类化合物是常见的PE之一。

叶喜阳等将98例采用药物卵巢去势疗法患者用随机数字表分为对照组50例和试验组48例。对照组予Vit-E100mg，每天1次;试验组予淫羊藿黄酮10mg·kg-1·d-1，每天2次，2组均连续口服112d。结果显示实验组在改善更年期症状评分(Kupperman绝经指数)方面更具优势，且子宫内膜厚度及血清E2水平治疗前后无差异，无阴道出血及其它不良反应，实验表明淫羊藿黄酮对因药物卵巢去势引起的更年期综合征安全有效。

2019基于“肾藏精”的现代认识探讨淫羊藿苷温肾阳的机制中医研究

淫羊藿苷为淫羊藿的提取物,现代研究证实：其在治疗骨质疏松症、老年痴呆症、记忆力减退、性功能障碍、抑郁症、肿瘤、心血管病、肾脏疾病等诸多方面具有疗效。

《神农本草经》谓淫羊藿能“益气力,强志”,李时珍在《本草纲目》言其能益精气,《中药学》认为其能温补肾阳。现代科学从神经内分泌免疫网络及干细胞角度对“肾藏精”理论进行了新的认识,对淫羊藿苷治疗疾病的机制进行了多层面研究。本文综合以上研究成果探讨淫羊藿苷益精气、温肾阳的机制。

1　肾藏精

肾为先天之本,主藏精,主骨生髓、主生殖。藏精是肾的根本功能,肾精充足是肾主骨生髓、主生殖功能正常的基础,骨、髓、生殖是肾脏发挥作用的主要部位,肾精亏损则这些部位出现机能减退,进一步导致各种并发症,如《黄帝内经》曰:“髓海不足,则脑转耳鸣,胫酸眩冒,懈怠安卧。”肾藏精,能化生肾气,肾气是肾精的功能表现,肾精通过化生肾气在机体生命活动中发挥重要作用。基于中医学“肾藏精”的理论,学者们多从NEI和干细胞的角度认识“肾藏精”的科学内涵。

张进等认为:干细胞与“精”的繁衍生殖、生长发育、生髓化血、濡养脏腑的功能相似,具有肾精属性,是先天之精在细胞层面的存在形式,干细胞的状态由干细胞周围的微环境决定,NEI的整体调控和对干细胞微环境的调控模式是肾藏精的重要内涵所在。

沈自尹等从淫羊藿激活内源性干细胞探讨了“肾藏精”的科学含义,认为淫羊藿对应的药靶包括了NEI网络,命门之火与NEI有共同的属性,肾精和命门之火可能体现为干细胞功能和微环境的推动作用。

郑洪新等认为:“肾藏精”在整体层次上体现为NEI的调控作用,在细胞及分子层次上主要或部分体现为干细胞及微环境的调和状态。马迎民等认为:干细胞属于肾精范畴,肾精能化生元气,元气分布在各组织器官则成为脏腑之气,“气”的结构基础便是分化的细胞。因此,目前从西医学的角度对中医学“肾藏精”的认识包括NEI和干细胞两个方面,但存在重视NEI的调节功能,却忽略了NEI中的激素、受体本质上属于肾精的物质基础的问题,强调激素的作用,忽视受体的意义。

2　肾藏精、化生肾气理论

神经内分泌系统的激素和受体的关系符合肾藏精、化生肾气的理论。甲状腺激素、糖皮质激素、盐皮质激素和性激素对机体的生长、发育、代谢、生育、衰老起着重要的调节作用,其作用的发挥主要和相应的受体相结合,存在于细胞膜上的膜受体与细胞内的胞浆受体和核受体为激素的常见作用靶点,激素与受体结合后调节靶基因转录和蛋白质表达,这是激素发挥作用的主要形式。从功能上而言,甲状腺激素与生长发育、智力发育关系密切,幼年甲状腺激素分泌不足可影响骨骼肌肉发育,智力发育缓慢,出现呆小症,成年甲状腺激素减退易出现代谢低下、黏液性水肿、记忆力下降等肾气不足的表现;糖皮质激素具有抗炎作用,并且免疫细胞上分布大量的糖皮质激素受体,与机体免疫关系密切,这也是神经内分泌系统和免疫系统共同构成NEI的基础;盐皮质激素调节体内水盐代谢,性激素最重要的功能就是主导生殖。这些功能与肾主水、主骨生髓、主生殖的功能吻合。肾主水、主骨生髓、主生殖,开窍于耳,与激素受体表达的广泛性和分布的重点性相关。激素经血液循环分泌到全身,甲状腺激素受体、糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、性激素受体等分布广泛,但不同受体在不同组织中表达容量不同,同一受体的不同亚型在组织中的分布也不同,如雌激素受体主要表达在性器官,盐皮质激素受体主要表达在肾脏上皮细胞,糖皮质激素受体在豚鼠耳蜗的螺旋韧带和血管纹表达最强,声损伤可降低耳蜗内糖皮质激素受体水平。神经内分泌系统相关激素受体在运动系统、神经系统、生殖系统的重点分布可能是肾之所主的原因,如心主血脉与交感-肾上腺髓质系统相关,肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素,调节心血管系统,心脏、血管上高表达的α、β受体是其生理基础。

《素问·经脉别论篇》曰:“百病起于过用。”肾精亏损出现腰膝酸软、头晕耳鸣、乏力、身体机能低下,其机制与激素分泌减少、受体表达下降相关,典型研究是衰老时下丘脑-垂体-靶线轴功能降低,同时糖皮质激素受体下降;过劳导致的大鼠虚劳模型血浆睾酮降低,脑内雄激素受体也下降。久病及肾,肾精亏损、肾气不足是各种慢性病发展的必然转归,填肾精、益肾气是临床治疗慢性病、疑难病的常用方法。

医圣张仲景开创用八味肾气丸治疗虚劳病的先河,后世习其思路从肾论治慢性病,如丁忠于等认为肾虚血瘀是虚劳病重要的病理因素,强调治疗时配伍选用补肾活血类药物。现代研究发现:哮喘大鼠模型血清睾酮、皮质醇、甲状腺素降低,加味金匮肾气丸可改善这些激素的分泌水平;慢性肾功能衰竭大鼠肾组织细胞糖皮质激素受体显著降低,济生肾气丸能使其水平明显提高;补肾固冲方可对未成年雌性大鼠血清雌二醇及下丘脑雌激素受体均有调节作用,以上研究证明益精气与调节激素-受体之间有密切关系。

亚临床甲状腺功能减退模型大鼠心肌组织T3及甲状腺激素受体均下降,温肾方(淫羊藿、补骨脂、益智仁、女贞子为主要组成)能显著提高心肌组织内T3水平,并改善甲状腺激素受体基因的表达,补肾方药可能对激素和受体同时起作用。NEI的激素及其受体为精微物质,其分泌和表达在生命过程中不断变化,且受后天影响,尤其肠道菌群(脾为后天之本)对NEI的影响。

肾精符合中医学对内源性激素类物质及其受体的概括,激素和受体结合后引发生物学效应,对全身具有强大调节能力,包括对干细胞的调节作用,影响生、长、壮、老、已,这种调节作用就是肾气的功能。因此,NEI中的激素和受体是相互联系的统一体,本身属于肾精的组成部分,作为调节网络,维持机体阴平阳秘的状态。命门火与肾阳、肾气的关系历来讨论不休,未成定论,但其具有温养、促进生长发育的作用是肯定的,这与甲状腺激素、性激素、糖皮质激素的作用一致。

因此,中医学命门火、肾阳、肾气主要是对NEI功能的描述,命门火强调重要性,肾阳体现温煦,肾气重在推动,重点有别,实质则一,调节NEI就是温肾阳、补肾气、强命门之火。

3　淫羊藿苷对激素、受体及干细胞的作用

3.1　对激素和受体水平的调节作用

调节激素分泌:淫羊藿苷能从多个靶点调节多种激素,肾阳虚小鼠血清睾酮含量,性腺雄激素受体mRNA和蛋白质的表达与正常组相比均有所下降,淫羊藿苷能够抑制其下降,缓解肾阳虚症状。醛固酮为主要的盐皮质激素,有保钠排钾的作用,淫羊藿苷能降低血浆醛固酮水平,改善自发性高血压大鼠肾间质纤维化，体现淫羊藿苷温阳利水的作用。

调节受体水平:受体的数量水平、受体亚型的比例决定着配体的敏感度和活力,肾病综合征出现激素抵抗的一个重要原因就是糖皮质激素受体水平下降,受体α和β的比例异常。雌激素和雄激素通过骨细胞膜上的雌激素受体和雄激素受体调节骨代谢,淫羊藿苷能通过上调雌激素受体α、β蛋白的表达促进骨膜细胞增殖。糖皮质激素具有抗炎作用,淫羊藿苷能调节HPA轴促进糖皮质激素的分泌,也能通过上调糖皮质激素受体α抑制LPS诱导的细胞炎症反应。

3.2　调节干细胞增殖

干细胞是具有自我更新及多项分化潜能的未分化或低分化细胞,在肾藏精主骨生髓理论的指导下,淫羊藿苷对干细胞作用的研究主要为骨髓间充质干细胞和神经干细胞方面,淫羊藿苷对神经干细胞的生长和增殖具有潜能,其机制可能通过调控细胞周期基因和蛋白表达来促进细胞周期的进展[22]。淫羊藿苷能促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞、软骨细胞定向分化。

4　小　结

肾精包括NEI的激素、受体和一系列干细胞(全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞),NEI对全身的微环境具有调节作用,可调控细胞核内靶基因转录和蛋白质表达,其功能类似中医学命门火的温煦气化,受精卵为全能干细胞,机体从受精卵开始发育成为五脏六腑具备的功能体,以及各种疾病损伤之后的修复,均依赖干细胞在NEI调节下的逐级分化,淫羊藿苷能对NEI和干细胞进行调节,发挥益精气、温肾阳的作用。