阿尔茨海默症新靶点通路——Drp1-HK1-NLRP3
阿尔茨海默症（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，与大脑中淀粉样β蛋白斑块和tau蛋白缠结的沉积有关，伴随着进行性神经细胞死亡。尽管对AD发病机制的认识已有几十年的进展，但导致AD相关细胞损伤和认知缺陷的机制仍不清楚。
近期，凯斯西储大学医学院的研究人员发现了导致AD进展的一个新靶点通路Drp1-HK1-NLRP3，这将有助于开发出在早期干预神经退行性疾病的疗法。相关成果于12月4日发表在Science Advances上。
“检测出这种疾病并在早期阶段进行治疗，对于我们对抗其毁灭性影响至关重要。Xin Qi教授实验室发现的新通路可以在疾病发展到导致认知问题的程度之前就针对性地进行治疗。”文章作者之一、哈灵顿发现研究所神经治疗中心主任Andrew A. Pieper说道。
来源：Science Advances
在AD患者的斑块和缠结变得明显之前，白质丢失和脱髓鞘已有明显迹象，通常在病程早期表现出来，并预测疾病状态。这种脑损伤可归因于中枢神经系统少突胶质细胞（oligodendrocyte, OL）、髓鞘形成胶质细胞的损伤。OL丢失、髓鞘密度降低、轴突丢失以及星形胶质细胞增生是AD患者和动物大脑中发生的主要白质变化。因此，在抗淀粉样蛋白疗法失败的情况下，OL损伤和白质变性被认为是AD病理学的主要事件。
鉴于OL损伤是脱髓鞘和白质变性的先决条件，研究人员首先评估了AD中OL的变化。他们发现成熟OL在AD患者（下图A–D）和AD小鼠模型（下图E–K）中都经历了NLRP3依赖的Gasdermin D（GSDMD）介导的炎症损伤，同时伴有脱髓鞘和轴突变性。
此外，研究小组先前报道过，系统性抑制动力相关蛋白1（Drp1；线粒体分裂鸟苷三磷酸酶）的过度激活，降低了多发性硬化动物模型中成熟OL死亡和脱髓鞘。因此，在该研究中他们检测了AD模型OL中Drp1的状态，并发现Drp1介导的线粒体分裂在AD患者大脑、AD小鼠白质和暴露于有毒Aβ肽的成熟OL中被过度激活。而成熟的OL特异性敲除Drp1可消除NLRP3炎症小体激活，纠正髓鞘丢失（下图E, F），并提高AD小鼠的认知能力（下图J, K）。
来源：Science Advances
进一步的机制研究表明，成熟OL中Drp1的过度激活通过抑制己糖激酶1（HK1；一种启动糖酵解的线粒体酶）而诱导AD模型中的糖酵解缺陷，从而引发NLRP3相关炎症。
总的来说，这项研究证明了OL糖酵解缺陷在AD进展中的重要性，并强调了Drp1-HK1-NLRP3信号轴的激活是AD白质变性的重要机制和治疗靶点。
左：在健康状态下，HK1定位在线粒体外膜上与VDAC结合。线粒体HK1通过磷酸化将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸（G-6-Pi），启动糖酵解，产生丙酮酸和乳酸作为能量来源。乳酸也可以进入神经元以支持TCA循环和神经元存活。
右：在AD中，成熟OL中的Drp1因应激而过度激活（例如，可溶性Aβ）。过度激活的Drp1转运到线粒体，在那里它优先结合VDAC，使HK1与VDAC分离。这种分离使HK1失活并抑制糖酵解。HK1失活和糖酵解抑制导致糖酵解应激，诱导NLRP3炎症小体激活、GSDMD和pro-IL-1β裂解和成熟OL的炎症损伤。最后的结果是脱髓鞘和轴突变性。成熟OL中Drp1的下调从一开始就阻止了这些异常事件的发生，从而减少AD中观察到的OL炎症、髓鞘丢失和白质变性。（来源：Science Advances）
领导该研究的Xin Qi教授实验室已经研究Drp1十年了，主要方向为帕金森病和亨廷顿病。他说：“这项研究结果表明，靶向Drp1-HK1-NLRP3通路并减少Drp1蛋白的表达，有助于减少与AD进展相关的异常大脑功能的下游级联效应。”事实上，Qi教授的实验室已经为一种肽抑制剂小分子申请了专利，它可以调节Drp1的表达，从而阻止脑细胞的退化。
最后，Pieper 表示，自1907年发现AD以来，只有极少数药物被批准用于AD。虽然这些药物增强神经传递提供了短暂的症状缓解益处，但它们并不能延缓疾病进展。随着人口老龄化现象加重，AD的规模呈爆炸式增长，因此，确定早期治疗AD的方法至关重要。
热门疗法/技术/靶点