人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌是一种侵袭性较高、预后较差的乳腺癌。尽管曲妥珠单抗等药物极大地改善了这类患者的病情，但其中仍有高达55％的病例倾向于发生脑转移。当乳腺癌扩散到大脑时，患者通常只有六个月的生命。而且，由于大多数药物都无法穿越血脑屏障，脑转移患者可用疗法的寻找一直是一项严峻的挑战。8月26日，在Science Translational Medicine发表的一项新研究中，美国西北大学医学院的研究人员采用了一种新的联合疗法靶向小鼠大脑中的乳腺癌肿瘤，治疗结果显示新疗法显著减小了小鼠肿瘤的大小，并提高了小鼠的存活率。而且估计有75％乳腺癌脑转移小鼠在治疗后可以被治愈且无癌。
来源：Science Translational Medicine
这种联合疗法使用的两种药物分别是已获FDA批准的微管蛋白抑制剂长春瑞滨（vinorelbine , VRB, 一种化疗药物），和FDA批准用于临床试验的溴结构域和末端外结构域抑制剂I-BET-762。BET抑制剂会增加转移到脑内的癌细胞中βIII-微管蛋白的表达，βIII-微管蛋白过表达会致敏癌细胞使其被长春瑞滨杀死。首先，研究人员在体内模型小鼠中评估BET抑制剂和长春瑞滨联合治疗的疗效，结果显示，与任一单药治疗相比，联合治疗后小鼠的肿瘤显著减小（下图）。
来源：Science Translational Medicine
随后研究人员在一种可生长多个脑转移瘤的小鼠模型上进行生存率的评估，利用这种模型可以模拟人类患者脑转移发生的情况。结果显示，BET抑制剂和长春瑞滨联合治疗后，小鼠的存活率显著上升，有75％的脑转移小鼠被治愈并且无癌。联合疗法提高了小鼠的生存率（来源：Science Translational Medicine）转移性HER2阳性乳腺癌的其它新型药物组合研究也在迅速展开。去年年底，Seattle Genetics公布了备受瞩目的妥卡替尼临床Ⅱ期试验的结果数据，数据显示妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗后，将脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低了52％，妥卡替尼因此获FDA突破性疗法认定并于今年4月获批上市。也有许多研究机构在研究减少乳腺癌转移的其它方法。7月9日发表在Journal of Cell Biology上的一项研究中，约翰霍普金斯大学的一个研究小组将靶向蛋白质KLRG1和TIGIT的抗体与阻断DNA甲基转移酶的药物相结合，可以通过改变NK细胞的行为来减少乳腺癌的扩散。乳腺癌脑转移患者因为试验结果不佳和存活率低等原因往往被临床试验排除在外，“而这项发现为使用这两种药物联合治疗乳腺癌脑转移患者的临床试验奠定了基础，将为这类患者提供从新疗法中获益的机会。”论文通讯作者、西北大学医学院神经外科教授Maciej Lesniak博士说道。
参考资料：
1# D. Kanojia el al. BET inhibition increases βIII-tubulin expression and sensitizes. Science Translational Medicine (2020)
2# New therapy targets breast cancer metastases in brain（来源：MedicalXpress）
3# Targeted drug combo attacks breast cancer brain metastases in mice（来源：FierceBiotech）
