【独家】前有氯吡格雷，后有替格瑞洛，尴尬的普拉格雷~未来在哪里？ / 开普饭

为什么说普拉格雷尴尬？“老大哥”氯吡格雷的百亿年销售额，无法比及，“小老弟”替格瑞洛的地位，如今也在逐年攀升；且曾经，FDA相关专家委员会曾两次推迟审评该品种，虽最终获批，但同时被要求企业在说明书中加入用药警告；直至今日，十年过去了，在我国依旧未获批上市...

1. 药物基本信息

研发公司：第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）和礼来（Eli Lilly）

通用名：盐酸普拉格雷

商品名：Effient®

作用机制：P2Y12受体拮抗剂

上市时间：2009（EMA）；2009（FDA）；2014（PMDA）

适应症：用于预防已接受急诊和将进行延迟的经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件（即不稳定型心绞痛，非ST段升高心肌梗死/ST段升高心肌梗死）

规格：口服薄膜衣片，5 mg/10 mg，每日1次

结构：

2. 普拉格雷~结构特点

从结构上看，普拉格雷同属经典的噻吩并吡啶类P2Y12受体拮抗剂，前有噻氯吡啶、氯吡格雷；噻氯吡啶作为早期的P2Y12受体拮抗剂，为该类结构的先行者，随后，赛诺菲的氯吡格雷于1997年上市，成为了为数不多的百亿神药；但由于氯吡格雷为前药，需要在体内代谢为活性产物才能发挥作用，且存在“氯吡格雷抵抗”问题，故更为有效的抗栓类药物仍为临床所需。普拉格雷的诞生，在活性更强的基础上，进一步克服了氯吡格雷体内代谢的不足之处，为临床用药又增填了又一重要选择；但由于其出血风险相对较高，大大限制了其临床推广。

3. 普拉格雷~药动学特点

吸收和分布

本品口服后在肠道迅速完全吸收，其代谢物R-138727的吸收与分布并无组织选择性。动物试验表明，小鼠和犬口服普拉格雷后，均在1h内达血药峰浓度(Cmax)，大鼠口服5 mg/kg普拉格雷后在0.83 h左右达Cmax 2.68μg Eq/mL，半衰期为23 h, AUC可达到36.2~47.1μg Eq/mL。

代谢和排泄

普拉格雷的代谢首先在肠壁、肝脏和血液内经酯酶水解变成硫代内酯类非活性代谢物(R-95913)，然后经过细胞色素P450酶系统(主要是CYP3A和CYP2B6同工酶)的氧化作用变成活性代谢物R-138727，然后与血小板P2Y12-ADP结合，发挥抗血小板聚集作用。

灌胃给予大鼠放射性元素标记的普拉格雷1h，其组织和排泄物中均可检测到较强的放射活性，经胆汁排泄的放射性标记物达90.1 %，但62.4%被重吸收；随尿液和粪便排泄的放射性物质含量分别是20.2%和78.7%，提示，普拉格雷及其代谢物主要经胆汁随粪便排泄。

4. 普拉格雷~I/II/III期临床信息

Ⅰ期（部分信息）

68名健康志愿者分2阶段交叉口服普拉格雷60 mg负荷+维持量10 mg·d-1与氯吡格雷300 mg负荷+维持量75 mg·d-1，普拉格雷组抑制血小板聚集作用显著较氯吡格雷组强且快(IPA为78.8% vs 35%,P< 0.001)，前者15 min即可出现显著的血小板抑制作用，60 min内出现最强的抑制作用。在健康志愿者及冠心病(CAD)患者中，普拉格雷无效率均较氯吡格雷低。以IPA≤ 20%作为药物抵抗标准，口服普拉格雷60 mg与氯吡格雷300 mg负荷量24 h时，药物抵抗发生率普拉格雷为0，而氯吡格雷为42%。由于普拉格雷活性代谢产物的体外半数最大血小板抑制浓度(IC50)1.8μmol·L-1与氯吡格雷2.4μmol·L-1相近，所以两者作用差异较大的原因主要是氯吡格雷在体内产生的活性代谢产物较少，而非由于活性代谢产物与ADP受体P2Y12的结合异常。

Ⅱ期（部分信息）

JUMBO-TIMI 26研究将900例择期经皮冠脉介入(PCI)或急症PCI的CAD患者随机分成4组，即普拉格雷40 mg负荷+维持量7.5 mg·d-1、普拉格雷60 mg负荷+维持量10 mg·d-1、普拉格雷60 mg负荷+维持量15 mg·d-1、氯吡格雷300 mg负荷+维持量75 mg·d-1组，共服用30 d，研究终点为发生严重或轻度出血事件。结果普拉格雷组的出血事件发生率较氯吡格雷组高，但差异无统计学意义(1.7% vs1.2%,P= 0.59)。尽管该研究设计为临床安全性研究，未对临床疗效的统计效能进行检验，但仍显示普拉格雷组的严重心脏不良事件发生率较氯吡格雷组有降低趋势，尤其是靶血管血栓形成发生率较低，且差异有统计学意义(P< 0.05)。

Ⅲ期（部分信息）

TRITON-TIMI 38研究为随机双盲研究,主要研究终点(心血管原性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中)事件发生率普拉格雷组显著低于氯吡格雷组[9.9%vs 12.1%,风险比(HR)0.81,95%CI 0.73～0.90,P< 0.001)],其疗效优势开始于治疗后第3天(4.7% vs 5.6%,HR 0.82,95%CI 0.71～ 0.96,P=0.01),并持续至整个随访期。支架内血栓形成发生率显著较低(1.1% vs 2.4%,HR 0.48,95%CI0.36～0.64,P< 0.001)。但TIMI严重或轻度出血事件发生率显著较高(5.0% vs 3.8%,HR 1.31,95%CI 1.11～1.56,P= 0.002),其中TIMI严重出血事件发生率显著较高(2.4% vs 1.8%,HR 1.32,95%CI 1.03～1.68,P= 0.03),致死性出血事件发生率也显著较高(0.4% vs 0.1%,P= 0.002)。尽管普拉格雷组增加了出血事件,但联合终点事件(死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、TIMI严重出血)发生率仍低于氯吡格雷组(12.2% vs 13.9%,HR0.87,95%CI 0.79～0.95,P= 0.004),临床净获益有益于普拉格雷组。糖尿病患者主要终点事件相对危险降低了30%,而严重出血无差异。事后亚组分析显示既往卒中或TIA史、75岁以上老年患者、体质量低于60 kg的低体质量患者普拉格雷治疗无净获益,既往卒中或TIA史患者普拉格雷组的联合终点事件发生率甚至显著高于氯吡格雷组(23.0% vs16.0%,HR 1.54,95%CI 1.02～2.32,P= 0.04)。

5. 普拉格雷~不良反应

最主要的不良反应为出血；其他不良反应包括头昏(20%)，蜂窝织炎(16%)，面部水肿(16%)，头痛(13%)，消化不良(9%)，血小板减少(0.3%)，中性细胞减少(< 0.1%)，结肠肿瘤(0.2%)；需要进一步研究出血在特殊人群中的发生率和严重性。

6. 指南中的普拉格雷

欧洲心脏病学会非 ST段抬高型急性冠脉综合征指南要点推荐（2015版）

对于计划行PCI的患者，建议使用普拉格雷(负荷剂量为60 mg，维持剂量为一日10 mg)(Ⅰ，B)。对于冠脉解剖影像学资料尚未完善的患者，不建议使用普拉格雷(Ⅲ，B)。除有缺血事件的高危因素且临床实施困难的患者外，其他服用P2Y12抑制剂的患者预行非紧急非心脏的大手术，建议延期手术，需替格瑞洛或氯吡格雷停药后至少5 d，普拉格雷停药后至少7 d(Ⅱ a，C)。不建议将替格瑞洛或普拉格雷列入三联疗法方案 (Ⅲ，C)。

ACC/AHA颁布首部“双抗”指南（2016发表）

对于置入支架后可耐受DAPT、未发生出血并发症、且无出血高危因素的ACS患者，DAPT（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）持续12个月以上可能是合理的（Ⅱb级）。对于置入支架后接受DAPT的ACS患者以及单纯接受药物治疗（无血运重建）的非ST段抬高性ACS（NSTEACS）患者，优先选择替格瑞洛（较氯吡格雷）是合理的（Ⅱa级）；对于无出血高危因素、无卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者，优先选择普拉格雷（较氯吡格雷）是合理的（Ⅱa级）。对于无卒中病史与出血性并发症高危因素的 ACS 患者，置入支架后进行 DAPT 治疗时优先推荐普拉格雷；但具有卒中或短暂脑缺血发作病史的患者，不应选用普拉格雷。

中国心血管病预防指南（2017）

接受PCI的患者，联合应用阿司匹林和氯吡格雷至少12个月；氯吡格雷不能耐受或有明确抵抗证据者，用替格瑞洛或普拉格雷作为替代。

心肌血运重建治疗中的抗血小板治疗（国内2018发表）

对于行PCI的SCAD患者，尽管2018年指南主要推荐阿司匹林联合氯吡格雷，但是在某些特殊情况下替格瑞洛也有其使用价值。例如，左主干置入支架的患者、慢性完全闭塞病变患者或氯吡格雷治疗发生支架内血栓形成患者，可考虑使用替格瑞洛或普拉格雷（Ⅱ b）。对于行PCI的NSTE-ACS患者，在阿司匹林基础上加用一种P2Y12抑制剂应用12个月，是目前多数指南推荐的方案。2018 年指南对P2Y12抑制剂的选择做出了细化，如无论之前使用何种P2Y12抑制剂，对因ACS行PCI的患者均推荐使用替格瑞洛，氯吡格雷仅用于无法获得替格瑞洛或普拉格雷的患者。2018年指南首次建议某些不适合12个月强效DAPT的ACS患者采用PFT指导的降阶梯治疗，由普拉格雷或者替格瑞洛转换为氯吡格雷。

7. 全球销售信息

自上市至今，普拉格雷没有成长为重磅炸弹级别药物，与老大哥氯吡格雷的销售业绩根本不在一个量级上；近5年的全球销售额在7亿美元左右，最高销售年份为2016年，达到了8.97亿美元。

8. 国内注册信息

如上所述，盐酸普拉格雷这个品种是在2009年获EMA及FDA批准上市，而在我国，2008年礼来便申请进口，且于2009年批准临床；随后，江苏正大天晴以化药4类进行了申报，并获批临床；再随后，江苏豪森、山东新时代、成都苑东、四川阳光润禾、乳源东阳光、山西普德、上海信谊、四川海思科、南京简成、广东东阳光、齐鲁制药、南京先声东元，等等药企，对盐酸普拉格雷这个品种进行了注册申报；同时，还有一些企业针对普拉格雷改变了盐型，如苯磺酸盐、氢溴酸盐、萘二磺酸盐等。

9. 小结

从药物属性来说，笔者认为普拉格雷这个品种，在国内想要大展拳脚，太难了！首先，要承认的是，从结构来说，克服了部分体内代谢问题、抵抗问题；其次，活性得到了提升，用药量大大降低；但，相对严重的出血问题，大大限制了其临床推广。

而从市场来看，其未来也颇为堪忧！首先，普拉格雷的销售市场主要为欧美及日本，最高销售年份为2016年，全球销售额为8.97亿美元，而2017年的销售额却大大下滑；其次，上市至今，与波立维的市场份额仍相差甚远，而替格瑞洛也已开始明显发力；再者，国内虽然有众多企业仿制，但直至今日，原研未被批准，国内品种也很难上市。

故综上所述，前有氯吡格雷、后有替格瑞洛的第三代噻吩并吡啶类药物普拉格雷，尴尬！

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