首创药“雷西纳德”，能否开启痛风治疗的新纪元？

前言

痛风，为当代生活中常被提及的慢性代谢性疾病，发病时苦不堪言；其诱因之一，即为高尿酸血症。针对痛风，当前使用较为广泛的药物即为别嘌醇和非布司他。而针对高尿酸血症，近年来首创药物雷西纳德的上市，给痛风患者带来了希望，且针对于该靶点药物的开发，也许将开启高尿酸血症、痛风治疗的新纪元！

什么是高尿酸血症/痛风？

高尿酸血症，是由体内嘌呤代谢紊乱造成的血清中尿酸盐浓度过高，导致的代谢性疾病。高尿酸血症是痛风形成的直接诱因，当血清尿酸浓度持续过高，尿酸盐出现结晶沉积在软组织或关节，继而引起炎症反应，诱发痛风。目前，痛风在北美和欧洲等发达国家的发病率超过1%。随着生活水平的提高，我国的高尿酸血症和痛风发病率也在持续增高，已经成为影响人们健康和生活质量的重要疾病之一。

图1：全球痛风流行病学

雷西纳德介绍

雷西纳德(Lesinurad)，2015年12月获FDA批准上市，2016年2月获EMA批准上市；且该品种已在多国获批上市。最初的开发公司为美国Aread Biosciences公司，后由Astra Zeneca公司继续开发（收购），但至今尚未对该品种做出任何明确的计划。PS：美国地区的化合物专利期为2029年。

图2：雷西纳德/化学结构

该品种为首个尿酸选择性重吸收转运子1(uricacid reabsorption transporter 1，URAT1)抑制剂，通过抑制URAT1，增加尿酸的排泄，从而用于辅助治疗高尿酸血症相关的痛风，且与黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他等药物联用疗效更佳。PS：该品种目前带有黑框警告，突出显示急性肾衰竭风险升高，尤其是在不使用黄嘌呤氧化酶抑制剂的情况下。

图3：雷西纳德的合成路线

雷西纳德临床前信息

Ø 年会数据报告

雷西纳德和别嘌醇、非布司他之间未见药物相互作用（2009美国ACR年会）；雷西纳德可有效抑制OAT4转运蛋白，由此可降低噻嗪类利尿剂的血清尿酸盐增加作用（2011伦敦EULAR年会）；雷西纳德治疗导致尿酸分数排泄增加和血清尿酸减少（2013加利福尼亚州圣地亚哥举行的第77届ACR/ARHP年会）。

Ø NDA文件信息

药理学方面，雷西纳德抑制尿酸转运到表达URAT1或OAT4的人胚肾293细胞中，IC50值分别为7.3和3.7 µM。雷西纳德在体外抑制特定底物的OAT1和OAT3转运，IC50值分别为4.3和3.5 µM。

毒理学研究，大鼠（26周）、猴子（12个月）试验评价了雷西纳德的毒性，剂量最高爬到了600 mg/kg/天，结果显示：在给药12周后，剂量大于300mg / kg /天的猴子体内的全身暴露明显减少，且猴子为该品种的敏感物种；建议剂量为200 mg/天，NOAEL数据可支持这一数据。

质量平衡研究（RDEA594-112）显示，M4代谢物是由环氧中间体在人体内形成，环氧官能团是已知的致突变性结构预警，可能是潜在的致癌作用；在大鼠试验中未检出M4，表明环氧化物的含量不高；但在为期12个月猴子试验中，检测到了环氧化物的半胱氨酸结合物（M9a和M9b）。

图4：雷西纳德的可能代谢途径（图片来源：FDA官网）

雷西纳德III期临床信息

一项双盲、对照、随机、多中心III期临床试验（NCT01510158,CLEAR1; NCT01493531,CLEAR2），招募患者为对别嘌醇反应不佳的痛风患者，以评估与单独使用别嘌醇比较，联合使用雷西纳德对患者的安全性和有效性。结果显示，Lesinurad 200 mg和400 mg与别嘌醇合用达首要终末指标患者比例显著高于别嘌醇单用组；CLEAR1试验中，Lesinurad 200 mg＋别嘌醇组、Lesinurad 400 mg＋别嘌醇组、别嘌醇单用组达首要终末指标患者比例分别为54%、59%、28%；CLEAR2试验中分别为55%、67%、23%；痛风平均发生率和痛风结节完全缓解患者人数各组间无显著差别。

另一项双盲、对照、随机、多中心III期临床试验（NCT01510769，CRYSTAL），招募患者特点为尿酸结晶沉积所导致的慢性痛风，以评估单独使用非布司他，及雷西纳德联合非布司他的安全性和有效性。结果显示，雷西纳德联合非布司他治疗可以提高降尿酸治疗的达标率，促进痛风石溶解，但同时也发现雷西纳德可以导致部分患者血肌酐升高，导致肾功能损伤。

同靶点药物在研情况

自首创药物雷西纳德上市后，紧随其后的相关品种为复方雷西纳德/别嘌醇，再之后即为2020年Fuji Yakuhin开发上市的同靶点品种Dotinurad；适应症均集中于痛风、高尿酸血症。

临床在研药物方面，进入III期阶段的品种仅有我国顶级制药企业江苏恒瑞的SHR-4640，可以说在该靶点方向跟随创新脚步飞快，再加上该类药物国内尚无产品上市，其未来前景非常值得期待。

进入临床II期的品种，则相对较多，开发企业遍布国内外；其中，阿斯利康仍有品种在研（Verinurad）；而国内制药企业对于该靶点的开发有上海珊顿医药的SAP-001、益方生物科技的D-0120-NA。

进入I期临床的品种，目前仅有近5个品种，国内药企占比较大，分别为基石药业的CS3001、成都海创药业的HP501、江苏新元素医药的ABP-671、以及老牌研发企业天津药物研究院的泰宁纳德。

表1：同靶点药物在研情况

同适应症市场情况

如上所述，雷西纳德于高尿酸血症、痛风疾病领域的有力竞争者为别嘌醇、非布司他。别嘌醇为痛风疾病领域经典老药，当前已上市＞50年；而非布司他上市时间也已＞10年。

别嘌醇于国内，已有多家药企获得生产文件，品种有别嘌醇缓释片、复方别嘌醇片，相关企业有江苏方强制药、黑龙江澳利达制药、海南普利制药、北京太洋药业、江苏康希制药、广东世信药业、西南合成制药等。

而非布司他，制剂为非布司他片，原研公司安斯泰来的进口申请已于2018年获得批准，而国内已获得生产批件的药企还有杭州朱养心药业、江苏万邦生化医药、江苏恒瑞医药等。

参考：

  • Epidemiology of Gout and Hyperuricemia. doi.org/10.1016/B978-0-323-54823-6.00006-3

  • THU0527?Lesinurad, A Selective Uric Acid Reabsorption Inhibitor, in Combination with Xanthane Oxidase Inhibitors: SUA and Flares Composite Endpoint from Phase III Studies in Gout Patients (Clear Clear 2 and Crystal).DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-eular.4488&site=xueshu_se

  • DOI: 10.3870 /j.issn.1004-0781.2016.07.032.

  • 药智数据

  • CNKI

  • Cortellis药物报告

  • CDE官网

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