衡道病理文汇 | HNF1β：卵黄囊瘤与其他生殖细胞肿瘤鉴别的有力武器
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高产的强子老师，又为大家带来了新的分享，关于HNF1β，近期有什么研究成果发布呢？跟小衡一起来读一读吧。
性腺生殖细胞肿瘤包括诸多类型，不同类型间的治疗及预后均有所不同。如卵黄囊瘤（yolk sac tumor，YST）是高度恶性肿瘤，转移早，并且常侵犯周围组织器官。鉴于大范围手术并不能改善预后，因此目前的治疗主要是手术加多药联合化疗。
YST形态学极为复杂，如与胚胎性癌混杂在一起、YST数量较少、或为YST少见亚型时，诊断过程中容易漏掉。临床工作中一般用一组免疫组化指标辅助诊断，但目前尚无YST特异性标志物。文献表明肝细胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor 1 beta，HNF1β）可能是YST诊断中较敏感的标志物，但数据尚显不足，需进一步研究。
有鉴于此，瑞士日内瓦大学医院Rougemont等对49例YST标本进行了免疫组化HNF1β检测，结果表明该标志物在YST成分中表达的敏感性为100%，特异性为80%，可作为GCT (germ cell tumor)中YST成分检测的可靠标志物。该研究内容提前在线发表于近期的《Human Pathology》，现将其要点编译介绍如下，希望对各位病理医师日常工作有一定帮助。
整理作者
强子
研究内容
瑞士日内瓦大学医院1996-2017年3月病理资料中检索出YST病例45例共计49份肿瘤标本（有患者包括原发灶和转移灶），具体包括单纯性YST（备注：pure YST）及混合性GCT中的YST成分。对所有含YST的肿瘤切片进行HNF1β免疫组化检测，并加做SALL4、OCT4、CD30、CDX2、CK19、Glypican3、GATA3等，以对GCT中成分进一步分类。
该组病例中男性占大多数（39/45），年龄14个月至49岁不等，睾丸原发肿瘤为主（37/39），仅2例为纵隔原发的单纯性YST。6例女性患者均为卵巢的单纯性YST，患者年龄4岁至72岁不等。
免疫组化检测HNF1β的结果详述如下：49例肿瘤标本中，所有的YST成分均表达HNF1β，着色模式为细胞核中等程度阳性至强阳性。胚胎性癌（embryonic carcinoma，EC）成分（0/32）及精原细胞瘤成分（0/6）均不表达HNF1β。绒毛膜癌成分（6/6）局灶呈胞质弱阳性，但细胞核无着色。畸胎瘤中仅肠型腺体（11/16）具有细胞核的着色。具体详见图1-4。
图1、 单纯性YST中免疫组化检测HNF1β。
A-C：14个月男孩性腺（睾丸）单纯性YST。A，HE切片中可见胚外内胚层分化，形成Schiller-Duval小体及大量嗜酸性透明小球。肿瘤细胞的细胞核表达SALL4（B）及HNF1β（C）。
D-F：72岁女性性腺（卵巢）单纯性子宫内膜样YST。D，HE切片中可见单纯性内胚层分化，相互交织的恶性腺体形成复杂网状结构。肿瘤细胞的细胞核表达SALL4（E）及HNF1β（F），但梭形细胞均不表达这两种标记。
G-I：21岁女性性腺（卵巢）单纯性肝样YST。G，HE切片中可见单纯性体细胞内胚层分化，形似肝板。肿瘤细胞SALL4表达较弱但明确阳性（H），HNF1β为细胞核强阳性（I）。
图2、与胚胎性癌混杂在一起的YST，免疫组化检测HNF1β。
A-C：39岁男性的睾丸混合性生殖细胞肿瘤，YST与胚胎性癌混合。A，HE切片中可见胚胎性癌为主，YST相对难以识别。B，胚胎性癌免疫组化OCT4阳性；C，免疫组化HNF1β与OCT4表达模式（相反），不仅证实有YST成分存在，且显示出弥漫性胚胎瘤的花环样或项链样结构。
D-F：38岁男性睾丸混合性生殖细胞肿瘤，YST与胚胎性癌混杂。D，HE切片中可见YST及胚胎性癌成分，形似类胚体；E，胚胎性癌成分表达OCT4；F，YST成分表达HNF1β。
图3、其他混合性生殖细胞肿瘤成分中的HNF1β表达情况。
A-B：19岁男性睾丸混合性生殖细胞肿瘤，畸胎瘤与YST混合；A，HE切片中可见畸胎瘤，鳞状上皮与肠型腺上皮相延续；B，鳞状上皮不表达HNF1β，但腺上皮表达HNF1β。
C-D：绒毛膜癌成分；C，HE切片中可见恶性的细胞滋养层细胞及合体滋养层细胞，伴出血；D，瘤细胞仅局灶弱阳性表达HNF1β，且为胞质与细胞膜着色。
图4、正常睾丸及其附属结构中的HNF1β表达情况。
A： 精原细胞表达HNF1β，细胞核阳性；
B： 输精管表达HNF1β，细胞核及顶端的细胞膜阳性。
HNF1β，亦名vHNF1、LFB3, 为一种参与胚胎早期发育和糖代谢的转录调控因子。在卵黄囊中，HNF1β和AFP的表达同步出现。随着发育过程，HNF1β可表达于数种内胚层和中胚层起源的极性上皮，包括原肠和肝憩室，并可持续至成人期。HNF1β作为必要因素参与内脏内胚层的分化及神经管和肠的发生，上述表现为卵黄囊瘤中HNF1β的表达提供了理论依据。
在卵黄囊瘤的不同组织学形态中，纯内膜样，肝样YST均强阳性表达HNF1β，在微囊/网状、内胚层、大囊型及腺样型中亦均可表达。而在粘液瘤样区域中梭型或星芒状细胞及实性或实性/未分化区域多为阴性。
但值得注意的是，本研究中一例纵隔原发卵黄囊瘤（化疗前100%肿瘤细胞阳性）的化疗后标本中HNF1β仅显示局灶阳性。因此对于治疗后及转移复发病例，HNF1β的价值有限。此外，透明细胞癌（92%）及子宫内膜样癌（100%）均可表达HNF1β，但后者常为弱阳性表达。
综合上述结果，作者认为对于这组病例而言，免疫组化检测HNF1β对于YST成分识别的敏感性为100%，特异性为80%，因此可将其用作YST与其他生殖细胞肿瘤的鉴别。