专家讲堂 | 急性缺血性卒中静脉溶栓治疗：从时间窗到组织窗
随着静脉溶栓时间窗从3 h扩展到了9 h，研究重点也从时间窗理念扩展至组织窗理念。对于发病时间不明、醒后卒中或者一定时间内的超时间窗患者，需完善相关神经影像学检查，权衡利弊后决定是否静脉溶栓治疗。
2019美国心脏学会（AHA）/美国卒中学会（ASA）指南更新了对缺血性卒中静脉溶栓的推荐，除了对发病3 h内、3～4.5 h的患者溶栓推荐外，新增了对醒后或发病时间不明卒中患者（在发现症状后4.5 h内，MRI-DWI阳性且FLAIR阴性的条件下）溶栓推荐。
静脉溶栓的发展历程
1995年发表在NEJM上的美国国立神经疾病和卒中研究院急性卒中静脉溶栓试验（NINDS）证实了急性缺血性卒中静脉溶栓的有效性和安全性，从此开启了卒中血管再通治疗的新纪元。近年来随着影像技术的发展和临床研究的开展，静脉溶栓治疗由时间窗理念逐渐扩展到组织窗。
2019年发表的急性缺血性卒中患者静脉溶栓扩展时间窗研究（EXTEND）结果证实了基于多模影像筛选的超时间窗溶栓的有效性和安全性，每治疗11例发病在4.5～9 h或者醒后卒中且伴有影像不匹配的患者就有1例可获得良好功能预后。Campbell等对平面回波成像指导的溶栓评价试验（EPITHET）、欧洲协作性急性卒中溶栓试验-4（ECASS-4）、EXTEND试验等进行Meta分析，得出了相似的结论，即每治疗14例醒后卒中或者发病在4.5～9 h且伴有影像不匹配的患者就有1例可获得良好功能预后。
基于该研究结果，该领域学者普遍认为静脉溶栓时间窗应该从4.5 h扩展到9 h，前提是患者能够进行多模影像的检查并存在符合溶栓要求的组织窗。
组织窗的临床影像评估
2019 AHA/ASA指南表明，溶栓疗效与时间相关，对于有静脉溶栓指征的患者，治疗应该尽快开始，而不是等待多模式神经成像评估。但是，对于超时间窗、发病时间不明或醒后卒中患者，通过多模影像评估组织窗，可以更精准地识别潜在的溶栓获益人群，近两年的基于MRI指导的醒后卒中患者静脉溶栓的有效性和安全性试验（WAKE-UP）和EXTEND研究证实了这一理念。
如果没有可以挽救的缺血半暗带，血管开通不仅无效还可能增加高灌注的风险。因此，引入影像学标准的目的就是明确可能从溶栓治疗中获益的组织分区，即组织窗。
组织错配是指灌注不足和梗死核心之间的病灶体积差（即不匹配），是存在可挽救脑组织体积的替代标记。目前，常用的不匹配主要有PWI-DWI不匹配、灌注成像不匹配、临床症状-梗死核心区不匹配（CCM）、DWI-FLAIR不匹配和临床症状-ASPECTS不匹配。
PWI-DWI不匹配是指DWI高信号区代表梗死核心区（即半暗带内界），PWI异常区代表低灌注区域（即半暗带外界），两者差值即为组织窗。
灌注成像不匹配是指在CTP引起的灌注缺损（常指达峰时间Tmax＞6 s）和局部缺血核心区（梗死核心常指CBF＜30%的正常脑血流）之间不匹配。这两者都是基于灌注成像的不匹配，已在各大研究和临床实践中广泛应用。
而在应用Trevo装置血管内治疗经影像和临床不匹配筛选的醒后卒中和晚就诊卒中患者试验（DAWN）中，考虑到半暗带区域受侧支循环等诸多因素的影响，因此只纳入了梗死核心，用年龄调整的NIHSS评分来代替低灌注区指标，此即CCM。
DWI-FLAIR不匹配指DWI阳性、FLAIR阴性的区域被视为半暗带，多用于醒后卒中。2018年的WAKE-UP研究证明了FLAIR和DWI不匹配可以筛选出发病时间在4.5 h内的患者，其研究结果也被写入了2019 AHA/ASA指南。而采用类似入组标准的发病时间不明确的急性醒后卒中静脉溶栓试验（THAWS）使用低剂量（0.6 mg/kg）阿替普酶与对照组相比，未能显示低剂量阿替普酶的有效性。
然而，并不是所有卒中中心都能随时行MRI或者灌注检查，在没有一站式多模式成像的卒中中心，临床-ASPECTS不匹配（NIHSS评分≥6分或10分并且ASPECTS评分≥6分）也是一种有效的选择办法，但是其准确性还有待验证。
虽然组织窗代替时间窗是今后血管再通治疗的发展方向，但同时错配定义的多样性也预示着组织窗评价的优化在未来卒中治疗中还有很长的一段路需要走。
静脉溶栓的未来前景
对于超时间窗、发病时间不明或醒后卒中患者，基于多模影像的组织窗筛选适合溶栓患者已逐渐成为临床治疗趋势，时间窗概念将会越来越模糊。
尽管如此，对于发病时间4.5 h内的卒中患者普通CT依然是首选影像标准。对于怀疑为大血管闭塞患者，是否可以跨过静脉溶栓直接取栓，尽管刚刚发表的中国三级医院大血管闭塞性急性缺血性卒中患者行直接机械取栓治疗（DIRECT-MT）研究的主要结局显示直接取栓非劣于桥接取栓，但是依然可以看出静脉溶栓患者的取栓前血管再通率显著高于直接取栓患者取栓前结果（7.0% vs 2.4%）。特别是新一代溶栓药替奈普酶的团注使用方法和更高的血管再通率，未来可能依然不能摒弃桥接取栓治疗。
另外，对于后循环的超时间窗血管再通治疗，不管是取栓还是静脉溶栓，都还留有很大的研究空白和进步空间，需要探索更准确的影像学技术或者错配方式来评估后循环的组织窗。
参考文献：
1. 刘慧慧，姜倩梅，刘春风，等. 急性缺血性卒中静脉溶栓治疗研究新进展[J]. 中国卒中杂志，2020，15（9）：934-941.
2. CAMPBELL B C V，MA H，RINGLEB P A，et al. Extending thrombolysis to 4.5-9 h and wake-up stroke using perfusion imaging：a systematic review and meta-analysis of individual patient data[J]. Lancet，2019，394（10193）：139-147.
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