目前积累的数据也进一步支持了这样一种观点,即野生型CALR可通过限制恶性特征和/或使发展中的肿瘤被免疫监视而介导抑制作用(表1)。低CALR水平与多种恶性特征有关,包括前列腺癌临床前模型中的过度增殖,以及128名尿路上皮癌患者的晚期阶段。同样,在68名结肠直肠癌患者、神经母细胞瘤患者、分别包含270名、125名和23名非小细胞肺癌(NSCLC)患者的三个独立队列、105名AML患者、30名骨肉瘤患者、9名胶质母细胞瘤患者以及三个独立队列的152名、202名和302名卵巢癌妇女中,诊断活检中存在显著的CALR表达均与疾病结局改善有关。在许多情况下,高CALR水平与ISR的激活和/或抗肿瘤免疫的一个或多个标志相关,包括结直肠癌中CD45RO+记忆性T细胞的浸润,以及NSCLC中肿瘤内高水平的DCs和TH1 CD4+T细胞浸润。同样,在分别包含了50名和20名急性髓系白血病患者的两个独立队列中,恶性细胞表面丰富的CALR暴露与更好的疾病预后有关,也与肿瘤相关抗原特异性T细胞水平增加或CD47有限的表达水平相关。重要的是,后面这些研究都是在化疗无效的患者中进行的,这表明AML细胞可以自发地在其表面暴露出CALR(至少在某些情况下),这可能也是对致癌压力或白血病骨髓中不利微环境条件所产生的细胞反应。与上述结果不一致的是,在一些患者的诊断性活检中,高CALR水平也会与不良预后有关(表1)。在胃癌、NSCLC、乳腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、膀胱癌、套细胞淋巴瘤的研究中,高CALR表达与肿瘤的快速进展和不良疾病结局有关。这些发现表明,CALR作为Ca2+平衡和整合素依赖性信号的关键调控者,其在细胞内的功能可能是某些肿瘤进展所需要的。另外,在某些肿瘤环境中,CALR的高表达对不良预后的影响可能源于CD47的代偿性过表达,这一现象在AML、急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)中也有发现。支持这种可能性的是,在分别包含132名核型正常的急性髓细胞白血病患者、265名患卵巢癌的妇女和102名患食道鳞状细胞癌的研究中,CD47水平的升高均与疾病预后不佳有关。最近,已在大部分带有野生型JAK2和MPL的原发性骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症(ET)或多血症(PV)患者中发现CALR第9外显子存在体细胞移码突变。与野生型JAK2、MPL和CALR患者相比,携带CALR突变的PMF和ET患者更年轻,其贫血和白细胞发生率较低,国际动态预后评分系统(DIPSS)的评分较低,剪接体突变频率也会降低,而血小板计数则会升高,而疾病结局更好(中位生存期:16 vs 2.3年)。总的来说,这些发现都表明,CALR突变是MPN患者的一个积极预后因素,也是安排这些患者进行异体造血干细胞移植的一个重要预测性生物标志物。与此相一致,CALR突变状态最近也已被纳入PMF的评分系统,包括继发于PC和ET的骨髓纤维化预后模型(MYSEC-PM)、针对符合移植条件患者的突变增强型国际预后评分系统(MIPSS70),以及GIPSS系统。相反,CALR、JAK2和MPL的突变状态似乎并不影响ET患者的生存。造成这种差异的免疫生物学基础仍有待阐明。在大约1%-2%的实体瘤中也发现了CALR的突变,这种突变产生的分泌蛋白可作为诱饵使CALR受体饱和,从而破坏对暴露于CALR的应激和死亡肿瘤细胞的免疫识别。尽管这一比例还不足以进行预后或预测性评估,但我们可以推测,这种优先发生在蛋白质C端的突变可能会破坏免疫监视,从而有利于肿瘤的进展。总之,CALR似乎能影响各种类型肿瘤的恶性转化、疾病进展和对治疗的反应,并在多种肿瘤环境中作为一个重要的预后因素。然而,要利用CALR的预后和潜在预测潜力,重要的是要识别和排除潜在的混杂因素,如CD47表达。