免疫疗法PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂适合哪类癌症患者？
从7年前免疫检查点抑制剂纳武单抗被批准用于黑色素瘤开始，免疫治疗成为了癌症治疗的热点，免疫单药及免疫联合治疗的临床研究也在不断展开，目前，在不少癌症类别里确实展现出了强大的抗肿瘤活性，而且还使很多难治性肿瘤的治疗取得了突破性的进展。那么免疫治疗PD-1、PD-L1免疫检查点抑制剂真的是神药吗?到底哪些患者能从免疫治疗中获益?
1、PD-L1表达阳性
目前PD-L1表达是被运用最广的预测因子，临床可以用免疫组化(ICH)来检测PD-L1的表达。≥1%即被视为表达阳性，若患者PD-L1表达阳性，大部分观点和证据会认为该患者适合使用免疫治疗。
但这一观点也有所争议，例如在一项帕博利珠单抗治疗尿路上皮癌的名为KEYNOTE052的2期临床实验中，PD-L1表达高于10%的亚组比表达低于1%(阴性)的亚组显示出了更高的客观缓解率(39%对比11%)[1]。但在另一项也涉及尿路上皮癌名为Checkmate032的临床研究中，PD-L1表达阳性的亚组与阴性亚组未见显著差异[2]。
PD-L1的表达在癌症进展和治疗过程中会发生动态变化。也有些学者用这种动态变化解释上述差异。
2、错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定性高(MIS-H)
微卫星是基因组中的一类DNA序列，其不稳定性的发生是由于肿瘤组织的DNA错配修复出现功能性缺陷所导致。所以dMMR与MIS-H检测具有一致性。
MIS-H的肿瘤对免疫检查点阻断疗法敏感，尤其是对PD-1/PD-L1抑制剂。且不论肿瘤位置和肿瘤类型如何，MIS-H都可以识别响应，即它们具有以相同方式指导不同肿瘤免疫治疗的能力。
这也是为什么2017年，FDA批准了帕博利珠单抗用于治疗患有不可切除或转移性的微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的实体瘤患者，无论肿瘤部位或组织学如何。这是FDA首次将生物标志物定位适应症。
3、肿瘤突变负荷(TMB)高
TMB反映的是肿瘤细胞携带的突变总数。通常情况下，突变越多，体内就越有可能产生新抗原，从而激活T细胞，引起免疫反应。所以TMB越高，最后能被T细胞识别的新抗原也就会越多，也就越能从免疫检查点抑制剂中获益。
由于检测的是突变总数，所以这项检测的费用相对较贵。
4、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)密度
TIL是影响肿瘤免疫微环境的重要组成部分。对于存在TIL且PD-L1表达阳性的患者最有可能从免疫治疗中受益。
5、EGFR野生型
已有证据表明一些驱动突变也会影响PD-L1的表达，例如EGFR、RAS和ALK突变等。需要注意的是，携带了EGFR基因突变的患者，使用免疫治疗效果较差，反而是EGFR野生型效果较好。
关于哪些癌症种类使用免疫治疗效果好，有学者做过荟萃分析，纳入了2019年及以前与免疫治疗肿瘤相关的临床研究数据论文，研究结果显示，非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和多发性骨髓瘤的患者能明显从PD-1/PD-L1抑制剂中获益[3]。但这并不绝对，该荟萃分析剔除掉了非随机对照试验以及单臂研究试验等的成果，但不代表这些成果完全不可取，例如尿路上皮癌、前列腺癌等，一线药物治疗失败后，免疫治疗也显示出了临床益处。
还有一点值得注意的是，免疫治疗的作用机制是诱导免疫效应细胞浸润到肿瘤中，这个过程需要一定的时间，所以很多患者在治疗过程中，肿瘤体积最初会暂时增加，但随后会发挥作用使肿瘤缩小，这种假进展可能会削弱很多临床试验中免疫治疗的客观有效率(ORR)。
总的来说，免疫治疗肿瘤是由条件的，并不是所有患者使用PD-1/PD-L1都会有效果，可能只有不到40%的患者能从中获益。另外，免疫治疗还可能会引发免疫相关的不良反应，比如肠炎、肺炎等。所以一定要在专业医生的临床评估及检测结果下谨慎使用，才能达到更加精准的治疗。
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参考文献
[1] Balar AV, Castellano D, O'Donnell PH, Grivas P, Vuky J, Powles T, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18:1483–92.
[2] Sharma P, Callahan MK, Bono P, Kim J, Spiliopoulou P, Calvo E, et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17:1590–8.
[3] Sun, L., Zhang, L., Yu, J. et al. Clinical efficacy and safety of anti-PD-1/PD-L1 inhibitors for the treatment of advanced or metastatic cancer: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 10, 2083 (2020).