【文献速递】WHO I级脑膜瘤手术或放射外科治疗后的恶性转变:观察性研究的系统综述和荟萃分析
《Neurooncology Advances》 杂志 2020年 10月 16日在线发表日本Satoshi Nakasu, Akifumi Notsu, Kiyong Na, Yoko Nakasu撰写的系统综述《WHO I级脑膜瘤手术或放射外科治疗后的恶性转变:观察性研究的系统综述和荟萃分析。Malignant transformation of WHO grade I meningiomas after surgery or radiosurgery: systematic review and meta-analysis of observational studies 》（doi: 10.1093/noajnl/vdaa129. ）。
背景
尚不清楚良性脑膜瘤恶性转变的发病率和临床特征。这项研究研究调查良性脑膜瘤在手术或立体定向放射外科治疗后发生恶性转变的风险。
脑膜瘤通常是无症状的肿瘤。即使在有症状的情况下，大约80%的脑膜瘤被归类为WHOI级和生长缓慢的肿瘤，它们在增大过程中表现为生长减慢。然而，即使是良性的脑膜瘤在完全切除后也会复发，而且其中一些病变的恶性程度较高。一些作者对良性脑膜瘤的预后因素进行了研究。切除的程度是最重要的因素，肿瘤的增殖潜能、肿瘤的位置和性别是可能的候选因素。
不典型或间变性脑膜瘤很可能复发，并且与临床病程差有关。高级别脑膜瘤的染色体增益和损失（chromosomal gains and losses）率明显升高，特别是在单染色体22（monosomy 22）的肿瘤中，它们比低级别肿瘤携带较高的突变负荷。DNA甲基化模式可作为恶性肿瘤的诊断生物标志物。据报道，大约20%-40%的脑膜瘤是源于WHOI级肿瘤的继发性肿瘤。文献中的报道表明，22号染色体的缺失的逐渐的遗传学进展（stepwise genetic progression），代表了其他染色体(1p、14q和10q)的基本改变和缺失。因此，高级别脑膜瘤被分为新生（de novo)瘤和继发瘤。这两种类型之间可能存在遗传差异:具体来说，hTERT启动子突变有时在继发瘤中发现，而在新生瘤中很少发现。然而，尚不清楚新生脑膜瘤与继发性高级别脑膜瘤之间的差异。
据报道,1-2%的良性脑膜瘤转变为高级别病变,但这些数据是基于WHO2000发布前的旧的病理分级系统。Schiffer 等主张，恶性转变是极其罕见的；观察到53例最初良性脑膜瘤复发中只有2 例根据2000年WHO标准转变为不典型病变。相反，McGovern等人24报道，根据WHO 2000标准，175例良性肿瘤中有8例在复发期间发展为不典型或间变病变。Yeon等和Champeaux 等报道，根据WHO 2016年的标准，2.7%和2.2%的良性脑膜瘤发生恶性进展。目前还不清楚这些差异是基于病理标准的差异还是其他因素，如治疗方式的改变和放射外科治疗应用的增加。对于罕见的结果，荟萃分析可能是获得可靠证据的唯一方法。
立体定向放射外科(SR)是一种治疗复发或挑战性手术的残余肿瘤患者的选项。对立体定向放射外科(SR)主要关注的是新的恶性肿瘤或恶性转变的预期风险。分割放射治疗与肿瘤发生有关是众所周知的。以前接受过辅助放疗的脑膜瘤比辐射诱导或未接受过辐射的（radiation-naïve ）脑膜瘤显示出较高频率的拷贝数改变。然而，最近的一项多中心队列研究报告，在平均8.1年的随访期内，接受立体定向放射外科(SR)治疗的1490例良性脑膜瘤中没有恶性转变。相反，其他研究报道立体定向放射外科(SR)治疗的脑膜瘤有相对较高的转变率。因此尚难确定立体定向放射外科(SR)对脑膜瘤恶性转变的影响。
由于其罕见性，对良性脑膜瘤恶性转变的发病率和临床特征了解甚少。我们系统地回顾了先前报道的良性脑膜瘤表现为恶性转变的病例。我们估计了恶性转变的发生率(IMT)，因为随着随访时间的延长，恶性转变的百分比(PMT)可能会增加。我们调查了良性脑膜瘤的已知预后因素(切除程度、位置和性别)是否与恶性转变有关。个案分析，以确定这种进袭性肿瘤的临床特征。本研究的另一个目的是比较外科和放射外科恶性转变的频率。
方法
利用PubMed、Scopus和其他资料系统地回顾1979年至2019年发表的研究。我们根据PRISMA指南对汇总数据进行分析，以明确手术或放射埃克治疗的良性脑膜瘤中恶性转变的发生率(IMT)和影响恶性转变的因素。
结果
在一项单臂荟萃分析中，13项研究的良性脑膜瘤中恶性转变的发生率(IMT)IMT为2.98/1000患者-年(95%置信区间[CI] = 1.9-4.3)。虽然纳入研究的证据水平较低，但发病率的异质性主要由肿瘤的位置来解释。在荟萃回归分析中，颅底肿瘤的恶性转变的发生率（IMT）显著低于非颅底肿瘤的，但没有观察到与性别相关联。9项研究放射外科治疗后恶性转变的发生率（IMT）为0.50/1000患者-年(95% CI = 0.02-1.38)。然而，放射外科组的颅底肿瘤比例高于外科组的，男性比例低于外科组的，挽救性手术率低于外科组的。个例资料中恶性改变的中位时间为5年(四分位数范围为2.5-8.2年)，恶性转变后的中位生存时间为4.7年(95% CI = 3.7-8)。
包括一项大型多中心回顾性研究在内的9项研究报告5969例患者中的24例恶性转变(表1)。其中，3062例(51.2%)患者在接受SR治疗前接受过手术，而其他患者未得到病理诊断。当每项研究中的转变数目以患者-年进行绘制时，相关性较差(R2 = 0.30, P =0 .16)。发生率约为0.50/1000患者-年(95% CI = 0.02 1.38，图1B)。
值得注意的是，SR研究显示IMT有很高的异质性(I2 = 63%)。我们对位置、性别和进展后挽救性救手术率(挽救性手术/全部治疗患者)进行了荟萃回归分析。然而，我们无法确定原因。只有挽救性手术的比率显示边缘性意义(P = 0.079)。由于缺乏数据，我们无法比较WHO评分系统的差异。从6项平均随访时间超过5年的研究中确定恶性转变百分比（PMT）为0.51% (95% CI = 0.18 - 1.41,表1)。尽管SR组的IMT和PMT 远低于手术组的，这些组之间的人群特点完全不同(表1)。SR组患者有较高的颅底肿瘤比率,较高比例的女性患者,手术后肿瘤进展的可能性较低。
影像显示，在SR系列中，40- 70%的病灶可推测为良性脑膜瘤。由于大多数研究都未出现未经手术治疗的恶性转变病例，这类病例可能被排除在研究之外。因此，我们分别分析了放射外科治疗前接受手术的患者。本组IMT为0.82/1000患者-年(95% CI = 0.0.3.02)。由6项平均随访时间超过5年的研究确定的恶性转变率为1.11% (95% CI = 0.00 3.58)。
本研究观察到，良性脑膜瘤在接受立体定向放射外科（SR）治疗后不太可能去分化。通常被认为进袭性较强的手术后接受SR治疗的肿瘤的IMT(0.82/1000患者-年)低于接受手术治疗的病变(2.98/1000患者-年)。然而，SR治疗的脑膜瘤更多出现在颅底（SB），而手术组则不是。此外，SR治疗的脑膜瘤很少接受补救性手术治疗，导致不清楚进展时的组织学。虽然很难比较手术组和SR组之间的恶性转变风险，但我们没有发现SR增加风险的证据。因为在个案分析中,接受放疗的患者比单纯接受手术治疗的患者，出现恶性转变（TimeMT）往往要较长的时间，较长期的随访是必要的，以澄清SR的效果。此外,需要可以评估没有接受过外科手术干预的恶性转变的影像研究,以更为精确地估计恶性转变的发生率。
结论
肿瘤位置对良性脑膜瘤恶性转变的发生率（IMT）有显著影响。放射外科治疗似乎没有增加恶性转变的发生率（IMT），但由于研究人群的差异，很难进行确切的比较。
重点
●良性脑膜瘤术后的IMT为2.98/1000患者-年。
●颅底肿瘤位置严重影响IMT。
●放射外科治疗后的IMT受其特定患者背景的影响。
重要性
一些良性脑膜瘤复发为高级别病变。虽然据报道他们的预后比从头开始(de novo)的高级别脑膜瘤更差，但尚不清楚这种进袭性I级脑膜瘤的发生率和临床特征。我们进行荟萃分析和系统综述，发现发生率为2.98/1000患者-年。其发生率受肿瘤位置的影响。放射外科治疗后的低发生率(0.5/1000患者-年)可能是由于颅底肿瘤比例高和进展后接受挽救性手术率低所致。