肺癌靶向篇--MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 影子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
有任何问题，欢迎后台留言，或者扫描下方二维码，也可直接微信搜索“qiuyisheng222”添加邱医生就可以咨询啦。
肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1、MET突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。
今天要跟各位介绍的就是MET突变的靶向药物，首先一起来了解一下，什么是MET突变。
MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一，一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突变共存。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。
MET突变类型
1）MET第14外显子跳跃突变，是指MET基因表达过程中，表达的蛋白质中缺少14外显子的氨基酸序列。当发生MET 第14外显子跳跃突变时，引起MET蛋白质降解降低，使MET处于持续激活状态，必须针对突变治疗才能改善生存。MET第14跳跃突变发生在肺腺癌中发生率为3%，国内肺腺癌发生率为0.9%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。另外，MET第14外显子跳跃突变一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他敏感突变共存，提示MET第14外显子跳跃突变是MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。
2）MET扩增，分为原发性扩增和继发性扩增a、MET原发扩增在肺腺癌中发生率约为1%-5%。MET扩增低水平时携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。同时MET扩增低水平对靶向药的有效率0，met扩增高水平时对靶向药的有效率在67%。
b、继发性MET扩增是EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，20%的患者会出现c-MET扩增。因为MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会引起EGFR-TKI的耐药。所以，MET扩增是导致NSCLC（非小细胞肺癌）患者EGFR-TKI耐药的重要因素！
3）MET基因也有与其他基因发生融合，有文献显示：在肺癌中，KIF5B基因的1-24外显子和MET基因的15-21外显子发生融合，并且对MET抑制剂有效果。
克唑替尼
在I期PROFILE 1001试验中用克唑替尼治疗MET外显子14-突变NSCLC 患者中，客观缓解率（ORR）为32％，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，反应持续时间为9.1个月。
Capmatinib（INC280）
GEOMETRY mono-1的临床研究
94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC成人患者中开展，数据显示，在既往未接受治疗（初治）患者和既往已接受治疗（经治）患者中，双盲独立审查委员会（BIRC）评估的capmatinib治疗的总缓解率（ORR）分别为72.0%和39.1%。
II期GEOMETRY mono-1试验中，客观缓解率ORR为39.1％。值得注意的是以前未治疗过的患者客观缓解率ORR高达72％，这些患者提示有效。
卡博替尼
MET14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一，针对此推荐使用药物是克唑替尼，也被称为I型MET抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖MET靶点，且研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。
目前正在进行的临床研究
（可入组）
试验标题
沃利替尼对MET 外显子14突变的局部晚期或转移性肺癌的临床研究
适应症
MET 外显子14突变的局部晚期或转移性肺癌患者
药物介绍
沃利替尼是一种小分子新型靶向治疗药物，是c-Met受体酪氨酸激酶的高选择性抑制剂，在一系列临床前疾病模型中已证明其可有效地抑制肿瘤生长，尤其是对于c-Met基因扩增或c-Met 蛋白过度表达等c-Met 信号传导异常的肿瘤具有明显的抑制作用。
试验信息
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
主要入选标准
1.18岁及以上，ECOG 0-1
2.晚期肺肉瘤样癌或其他非小细胞肺，基因检测有MET外显子14突变且没有EGFR、ALK、ROS1突变，不能耐受含铂类药物治疗或含铂类药物治疗失败的患者
3.有可测量病灶（病灶＞1cm或淋巴结短径＞1.5cm）
需提供资料：病理检查报告，基因检测报告，CT报告单，出院记录，查血单子等
主要排除标准
研究治疗开始前 3周内进行过抗肿瘤治疗，包括化疗，激素治疗，生物治疗或免疫治疗，或者研究治疗开始前 2周内接受过小分子酪氨酸激酶抑制剂（例如EGFR-TKI）治疗；
研究治疗开始前 4周内接受广泛放射治疗（包括放射性核素治疗如锶-89）或研究治疗开始前 1周内接受过姑息性局部放疗或上述放疗不良反应未恢复；
研究治疗开始前 4周内接受过大手术或研究治疗开始前1周内接受过小手术（静脉置管术除外）；
曾经接受过或正在接受任何针对 c-Met的治疗（例如：克唑替尼，Onartuzumab等）；
参加临床试验需提供资料：病理检查报告，CT/MRI报告单，出院记录（或门诊记录），查血单子等，具体可留言咨询邱医生。