2019肺癌十大靶点药物进展总结！
靶向治疗是医疗进步带给患者一大福利。近期医学进展神速，随着2019上半年AACR、ELCC、ASCO大会的澎湃进行，多个靶向新药及新方案数据也抢先登上台面。小编今天就给大家汇总最前沿的非小细胞肺癌靶向治疗进展。
中国肺癌患者基因突变情况
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EGFR突变
EGFR突变分敏感及罕见突变。一代TKI主要针对敏感突变；二代药为泛EGFR多靶抑制剂；三代用途广，可针对敏感突变、T790M突变及罕见突变。不仅如此，还有新药及新联合方案也不断涌现，以下看看各方案疗效。
1.敏感突变疗效大比拼：除单药治疗可选外，多种新联合方案开始挑战一线，形成群雄割据局势
一线治疗的可选方案较多，除了1代、2代及近期强势跨进一线的3代TKI之外，还有众多的联合方案结果出炉。下表汇总了目前已在国内上市TKI一线疗效对比，最后三个联合方案为ASCO最新报道的研究，前景可期。
以下对2019ASCO新增3个一线联合方案进行详细对比。
①奥希替尼联合贝伐单抗，颅内疗效显著
共纳入了49例EGFR突变（包括L858R、19del、G719SS+E709A）未经治疗的晚期NSCLC患者。结果显示，ORR为80%，无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟，1年OS率为91%。重点在于，双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到，只有2例出现颅内进展。
②吉非替尼联合化疗将PFS延长一倍！
该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变（大多为19/21，少数为罕见突变）患者，随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示，吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%，吉非替尼组的ORR为62.5%，差异显著（P=0.01）。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍！为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月，联合治疗组未达到，两组差异显著（P＜0.01）。
③厄洛替尼联合雷莫卢单抗延长PFS，疗效优于单药
RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者，接受雷莫卢单抗+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示，两组ORR相近（76% vs 75%），DCR也雷同。不过，雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR（18m vs 11.1m），HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2（第二次的PFS）都未达到，HR为0.69，联合组疗效更好。中位OS未达到。
除了以上上市的药，EGFR-TKI还有许多处于临床试验阶段的好药，比如二代波奇替尼对20ins疗效佳，三代恩沙替尼、艾氟替尼等等。首个国产三代靶药上市在望！全面观览EGFR突变新药
2.罕见突变不再缺药，TAK788与波奇替尼携手突破20ins
对于EGFR罕见突变，可以选择奥希替尼（ORR50%）或阿法替尼（ORR75%）治疗。对于20ins突变，TAK-788及波奇替尼是不错的选择。
①TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43%
今年ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治疗的研究结果。
结果显示，总体ORR为43%，其中脑转患者ORR为25%，无脑转为56%。总体DCR为86%，脑转患者DCR67%，无脑转达到100%。总体人群中位PFS为7.3个月，脑转患者中位PFS为3.7m，无脑转患者为8.1m。
②波奇替尼数据更新，ORR达到55%
波奇替尼治疗44例EGFR20ins患者的ORR为55%，经确认的ORR为43%。DCR为97.72%。
3.耐药后治疗有多个新方案来袭，灵活选择合适方案告别无药可用
①对于1/2代耐药后的患者，建议行基因检测，T790M阳性首选奥希替尼治疗。T790M阴性患者若是缓慢或孤立性进展，可继续用原TKI+局部治疗；快速进展建议转归化疗，若再进展可尝试再挑战TKI；MET扩增可用奥希替尼联合沃利替尼（ORR52%）；脑膜转移可用“脉冲式”厄洛替尼。
②奥希替尼耐药后的治疗思路与1/2代TKI耐药处理的原则有相似之处。除了1/2代TKI耐药后可用方案，奥希替尼耐药患者应明确耐药机制，以采用相对应的靶向联合手段治理。比如C797S单突变用回1代药，C797S顺式结构用布加替尼联合西妥昔单抗，反式结构用1代+3代TKI，其余继发突变用奥希替尼+相应靶向药。
今年ASCO也报道了不少新方案，如靶向HER3的U3-1402治疗TKI耐药DCR达到100%，EGFR及MET双抗新药JNJ-372治疗TKI耐药ORR30%，以及奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗3代TKI耐药ORR为13%、T790M/C797S共突变ORR为50%。小编昨天也想写过，具体方案可点击以下链接查看，以及关注本周四晚上7点的直播讲课。
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ALK重排/融合
ALK重排/融合在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率占2-5%，目前可用的靶向药有1代TKI克唑替尼，二代TKI色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼及恩莎替尼，三代TKI劳拉替尼，下面给大家汇总各个靶向药的疗效。
1.各代TKI争艳夺目，一线、后线用药各有千秋
①克唑替尼
克唑替尼（Crizotinib）为经典的一代ALK抑制剂，2013年CFDA获批上市，作用靶点包括ALK、MET及ROS-1。目前，由于已经进入医保，价格相对比较便宜，是中国患者使用最广泛的ALK靶向抑制剂。PROFILE 1014研究证实，克唑替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疗效优于培美曲塞联合铂类的一线标准化疗，克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，化疗组为7.0个月；同时ORR显著提高（74% vs 45%）。
②塞瑞替尼
塞瑞替尼于2017年5月获FDA批准用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，基于三期ASCEND-4试验的研究结果。该研究表明，一线色瑞替尼组的中位PFS为16.6个月，而接受培美曲塞联合铂类化疗组为8.1个月；ORR方面，色瑞替尼组为72.5%，化疗组为26.7%。而在二线治疗克唑替尼耐药的患者，2016年Lancet Oncol报道的数据为ORR 56%，PFS为7.9个月，另外还有其他多个研究，数据类似。
③阿来替尼
阿来替尼于2015年12月获FDA批准作为克唑替尼耐药后ALK阳性的NSCLC患者的治疗方案，获批基于NP28673及NP28761研究 ；并且在2017年11月批准扩展至治疗初治的ALK阳性NSCLC患者，该获批基于ALEX研究。
a. ALEX研究：阿来替尼一线疗效远超克唑替尼
ALEX临床研究纳入303例未经治疗的ALK阳性的NSCLC患者，其中包含CNS无症状进展的患者。按照1:1的比例随机分配到阿来替尼组(n = 152，600mg/Bid)和克唑替尼组(n = 151,250mg/Bid)进行治疗。
研究发现，PFS方面，阿来替尼组≥25.7m，目前尚未达到，克唑替尼组10.4m，阿来替尼组延长≥15个月PFS；ORR方面，阿来替尼组是79%(95% CI, 72-85)，而克唑替尼组是72% (95% CI, 64-79) (P = 0.1652)；
而在NSCLC伴中枢神经转移的患者中，阿来替尼组的CNS ORR为81%（95%CI，58-95），而克唑替尼组为50％（95％CI，28-72）， 完全有效率分别为38％和5％。克唑替尼组有59％的患者中枢神经系统反应持续时间≥12个月，而阿来替尼组为36％。
b. NP28673及NP28761研究：阿来替尼二线获批
NP28673及NP28761研究均为II期试验，纳入了克唑替尼治疗后耐药的ALK阳性NSCLC患者，入组后接受阿来替尼治疗。NP28673为全球II期研究（ NCT01801111），研究发现阿来替尼治疗后中位无进展生存期（PFS）为8.9月（95% 置信区间[CI] 5.6–12.8），客观缓解率（ORR）为50%（95%CI 41–59），中位OS达26.0个月（95% CI 21.5–NE）； NP28761为北美II期研究（NCT01871805) ，研究发现，阿来替尼治疗后中位PFS 为8.1月(95%CI 6.2–12.6) ，ORR为52% (95%CI 40–65)。
汇总两个研究，具有脑转移病灶的肺癌患者，脑部转移灶的ORR 是42.6% (95% CI, 34.2%-51.4%), DCR是85.3% (95% CI, 78.2%-90.8中位CDOR 是 11.1月 (95% CI,10.3 月 –未达到)。
④布加替尼
布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验，FDA批准brigatinib用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，而在一线治疗方面，布加替尼也表现出了非常好的疗效。
a. ALTA-1L研究：布加替尼一线疗效远超克唑替尼
在这项名为ALTA-1L的全球多中心，随机对比3期临床试验中，共纳入275 名（治疗线≤1）未使用过ALK-TKI的晚期ALK+ NSCLC患者，分组后接受布加替尼（180mg,qd）或克唑替尼(250mg,qd)治疗。
研究发现，在PFS方面，显著优于现有一线疗法克唑替尼（未达到vs 9.8m），1年PFS率为布加替尼67% vs克唑替尼43%；ORR方面，布加替尼组与克唑替尼组分别为71% 和60%，P=0.0678，在1年的缓解持续时间率，布加替尼也优于克唑替尼（75% vs 41%）；脑转移ORR及PFS方面，由于NSCLC发生脑转移的几率极高，因此脑转移亚组分析是该试验的焦点。结果显示，与克唑替尼相比，脑转移NSCLC患者使用布加替尼获得的ORR更佳（P＜0.01），具体为任何脑转移67% vs 17%，可测得脑病灶78% vs 29%；PFS结果示，所有脑转移患者中，布加替尼的疗效显著优于克唑替尼（PFS: 未达到 vs 5.6m；1年PFS率：67% vs 21%）
b. ALTA研究：布加替尼二线治疗获批
ALTA是一个随机的、多中心、开放标签的二期试验，纳入了222例既往接受克唑替尼耐药的ALK+患者，随机分至布加替尼两个剂量组（90mg、QD与180mg/QD），用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。
研究发现，在ORR方面，180mg组比90mg组更佳（54%：45%）；PFS方面, 180mg与90mg组分别为12.9个月、9.2个月；OS方面，两者都未达到，而1年OS率方面，180mg与90mg组分别为80%、71%；在颅内转移患者人群中，独立审查委员会评估的 180mg与90mg组ORR分别为73%和37%。
⑤恩莎替尼
恩莎替尼（X-396）是国产的高选择性第2代ALK抑制剂。2018年12月27日，该药上市申请上市受CDE受理，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的晚期NSCLC患者。
疗效性方面，恩莎替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者PFS为26.2个月，ORR达到80%，颅内RR为64%；二线治疗克唑替尼耐药后的患者ORR为69%，PFS9.2个月，颅内RR64%。
⑥劳拉替尼
劳拉替尼（lorlatinib）于2018年11月由FDA获批上市，用于治疗ALK阳性（克唑替尼治疗后进展/其他至少一种ALK-TKI治疗后进展，或阿来/色瑞替尼一线治疗后进展）NSCLC患者。
研究发现：
I期试验结果：劳拉替尼治疗之前接受过≥2种ALK-TKI的NSCLC患者的ORR为42%。
II期试验结果：对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到90%，疾病控制率达到97%；劳拉替尼二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率高达69%；对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率依然达到39%。
2.用药抉择：如何最佳序贯用药？布加、劳拉可做保底
①各个靶向药疗效对比
ALK重排/融合被称为肺癌患者中的钻石突变，原因就在于其有众多的靶向药可用，并且疗效往往都不差，那么众多优异的靶向药，究竟哪一个疗效最好呢？目前由于只有克唑替尼进入医保，价格相对便宜很多，因此克唑替尼也是我国的患者使用最多的ALK靶向药，对于耐药后的选择也依然值得关注。
上图客观总结了克唑替尼、阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼、恩莎替尼、劳拉替尼的疗效对比。
在一线治疗方面，就PFS而言，二代ALK靶向药均显著优于一代ALK靶向药克唑替尼，三代靶向药劳拉替尼的研究正在开展；而在二代靶向药色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩莎替尼中，色瑞替尼的疗效最差，其他三种靶向药不相上下。
在二线治疗克唑替尼耐药后的患者方面，色瑞替尼疗效弱于其他几种靶向药，PFS方面，布加替尼表现出来一定的优势。
②指南推荐
目前，只有克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼已经在国内上市，其他几种靶向药均为在国内上市。根据CSCO指南最新版，对于ALK+的非小细胞肺癌患者，指南有了较大的改变。对于一线治疗，I级推荐中，阿来替尼为优先推荐（1A证据）。对于二线治疗，无症状患者，新增II级推荐一线克唑替尼耐药后可用阿来替尼或色瑞替尼（1类证据）；对于有症状伴多发进展患者，I级推荐新增一代TKI一线治疗失败后用艾乐/色瑞替尼。
考虑到布加替尼、恩莎替尼、劳拉替尼目前还没有在中国上市，所以目前的指南还没有将其写进来，但我们也看到这几种靶向药的疗效如此优异，希望能早日上市。
③耐药后选择
虽然指南里推荐了阿来替尼作为一线治疗，但目前阿来替尼还未进医保，价格高昂，而相比之下克唑替尼价格要便宜很多，广大患者一线治疗时还是会首选克唑替尼。而克唑替尼耐药后，也有着多种靶向药可选，疗效也都不差，但如果考虑到后续耐药的治疗方案，有着很大的差别。研究发现，在使用布加替尼耐药后的患者中，占了半数以上都是G1202R突变，而这个刚好就是第三代ALK-TKI劳拉替尼的敏感靶向位点，可以有效序贯劳拉替尼，说明二线选用布加替尼更有利于三线劳拉替尼的序贯用药。
④后线保底治疗：劳拉替尼、布加替尼都可作为选择方案
多种TKI治疗进展后，除了熟悉的劳拉替尼可作为治疗方案外，布加替尼也是一种潜在的保底方案。ASCO公布两项研究证实，布加替尼成为劳拉之外另一保底强者
BRIGALK研究探讨了布加替尼在真实世界中的后线使用疗效。共分析了的91例ALK+患者，既往至少经过2线ALK-TKI治疗后进展。患者既往治疗中位线数为3次。既往最常见的序贯治疗是克唑替尼序贯色瑞替尼，或者化疗序贯克唑替尼序贯色瑞替尼，93%的患者之前接受过≥2种ALK抑制剂。
结果发现，中位PFS为6.6个月。整体人群的ORR为44.2%，可评估的患者人群中ORR为50%。其中颅内疾病控制率DCR，在总人群中为64.4%，可评估患者中为73.6%。
用布加替尼后的中位OS为17.2个月，而自诊断开始的中位OS为75.3个月。
另一项研究纳入了20例晚期ALK+NSCLC患者，并且接受一代，二代ALK-TKI治疗后疾病进展。既往接受的中位线数为3，11例脑转移。研究发现，ORR为40%，8例部分缓解，7例病情稳定，3例疾病进展。所有患者中位无进展生存期为6.4个月，脑转患者的中位PFS为7.8个月，中位OS尚未达到。
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ROS1融合
可用靶向药日益增多，新药疗效逐渐提升，后浪推前浪
目前，只有克唑替尼crizotinib被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，但是已有不少在研药取得了比克唑更好的疗效如色瑞替尼（ceritinib）、布加替尼（brigatinib）、劳拉替尼（lorlatinib）、Entrectinib、洛普替尼（repotrectinib）以及DS-6051b。
另外，还有DS-6051b这个新药，初治ORR为62.5%，用于克唑耐药后治疗ORR为30%。
①克唑替尼：试验纳入ROS1阳性的晚期NSCLC患者，大部分患者为经治，共分析了53例患者。中位OS达到了51.4个月，4年OS率为51%，这意味着半数以上患者用一代ALK-TKI治疗活过了4年以上，堪称肺癌一大突破。另外，ORR为71.7%，DCR更是高达90.6%！中位DOR达到了24.7个月。中位PFS为19.3个月。
②色瑞替尼：2017年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据，该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的患者，色瑞替尼的控制率达到63%。
③劳拉替尼：2018 WCLC报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究结果。未接受克唑替尼治疗的ROS1+患者，接受劳拉替尼治疗后，ORR为61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS为21个月。
④Repotrectinib发力，治疗ROS1的疗效比劳拉更好：Repotrectinib（TPX-0005）是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1+非小细胞肺癌患者，明星药Lorlatinib（劳拉替尼）的ORR只有27%，而Repotrectinib的ORR可达到39%，如果患者既往只接受一线治疗，且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天， ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，有效率可高达57%，详细请看下图。
研究发现，对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的ORR为82%，160mg剂量达到83%！并且在颅内有效率方面高达100%！
⑤Entrectinib (RXDX-101)：2019ELCC会上报道了恩曲替尼疗效。共分析了ALKA-372-001，STARTRK-1及STARTRK-2三项研究中ROS1阳性未经靶向治疗的晚期NSCLC患者，一共53例患者。结果显示，恩曲替尼的ORR达到了77.4%，其中有3例达到了CR，展现了强效靶向药的硬实力。另外，中位PFS达到了19个月，DOR达到ROS-TKI史上最长——25个月！
恩曲替尼的颅内ORR为55%，CR率达到20%之高。颅内DOR为12.9个月。看来，ROS1阳性患者新增了一款强力控脑的靶向药。
⑥卡博替尼：卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的 D2033N 突变及 G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。
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KRAS突变
KRAS在NSCLC占了13%以上。今年ASCO带给大家最大的惊喜可以说是KRAS有靶向药了，另外还新增了其他有一定疗效的新方案，在下表给大家总结目前肺癌KRAS突变的数据。
① ASCO送上AMG510“神药”，肺癌后线有效率50%！
该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可评估疗效，包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。
结果显示，总体人群的ORR为17.24%，DCR为79.31%，并且疗效持续长久。
重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而DCR更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。
②Antroquinonol治疗晚期NSCLC，KRAS突变控制率50%
2019年ASCO摘要（摘要号e20522）纳入了30例NSCLC患者用Antroquinonol后线治疗（既往接受2-4线）。结果发现，接受2线化疗的7例患者中位PFS为22.9周；11个超过2线化疗的患者中位PFS为11.9周，1年PFS率为11.4%，OS为47.3周，1年OS率为39.3%。总体DCR为72.7%，KRAS阴性和阳性人群中DCR分别为100%、50%。Antroquinonol在KRAS阴性人群疗效药优于KRAS阳性人群，不过在KRAS突变的疗效还是挺可观的。
③MEK抑制剂治疗KRAS突变NSCLC，联合化疗有效率37%
a. 单药曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的疗效与多西他赛化疗并无优势（ORR12% vs 12%，PFS 11.7m vs 11.4m，OS无差异）。不过，MEK抑制剂联合单药化疗得出了不错的结果。
b. 司美替尼联合多西他赛的ORR优于多西他赛单药（37% vs 0%），中位PFS也比化疗延长了一倍以上（5.3m vs 2.1m），OS为9.4m vs 5.2m（P=0.21，无统计学差异）。
c. 另一项多西他赛+曲美替尼（联合联合粒细胞刺激因子G-CSF）治疗KRAS+NSCLC的Ⅱ期试验纳入了54例KRAS突变经治NSCLC患者。
结果显示，总体的ORR为33%，G12C突变组的ORR为26%，G12C野生型组的ORR为37%。总体患者的DoR为5.0月，G12C突变组的DoR为4.1月，G12C野生型组的DoR为5.6月。总体患者的中位PFS为4.1月，G12C突变组的中位PFS为3.3月，G12C野生型组的中位PFS为4.1月。总体患者的中位OS为10.9月，G12C突变组的中位OS为8.8月，G12C野生型组的中位OS为12.2月。
④CDK4/6抑制剂Abemaciclib治疗NSCLC，控制率55%
CDK4/6抑制剂Abemaciclib是乳腺癌的药物，但是初步的研究发现其单药也能表现出对KRAS突变肺癌的有效性，DCR为55%（无KRAS突变为39%），中位PFS为2.8个月（无突变为1.9个月）。目前更大型试验也在开展中。
⑤新药RO5126766治疗KRAS突变肺腺癌，有效率30%
一种新型多靶药RO5126766可同时抑制MEK及Raf，在生物标志物驱动的蓝式试验中，KRAS突变型肺腺癌的患者获得了显著的治疗效果，60%的患者肿瘤减少，其中30%是PR。
⑥阿法替尼对KRAS突变有潜在抑制能力
近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。临床有针对EGFR罕见突变合并KRAS突变的治疗成功个案报道。一74岁晚期肺腺癌患者，多线化疗进展。EGFR罕见突变（G719C及S768I突变）合并KRAS突变，患者接受阿法替尼40mg/d治疗，1个月后CEA（癌胚抗原）明显下降，骨转控制（如下图），阿法替尼减量（20mg/d）维持了1年以上。
⑦Ridaforolimus
在II期临床试验中，70例KRAS突变NSCLC患者接受了8周的Ridaforolimus。8周后，28例被认为稳定性疾病的患者被随机分配接受安慰剂或继续Ridaforolimus，与对照组相比，Ridaforolimus的PFS显着升高（4个月vs 2个月；HR=0.36；P=0.133），OS更好（18个月vs 5个月；HR=0.46；P=0.09）。
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MET异常
共有三种异常形式，包括：
MET基因14外显子跳跃缺失：多发于NSCLC，肺肉瘤样（发生率22%）及腺癌（发生率3-4%）多见；
MET扩增：为EGFR靶向治疗常见的获得性耐药突变（即EGFR靶药进展的原因，有15%-20%TKI耐药后出现MET扩增），在初治肺腺癌发生率为1%；
MET蛋白过表达：在肺腺癌中发生率高达65%，为其他基因激活后的二次事件。
目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子跳跃及MET扩增，均可用MET抑制剂。MET-TKI根据结合特点不同，又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种，其中III型TKI未用于肿瘤试验。
①Tepotinib治疗MET14突变，后线使用疗效仍然显著
今年ASCO会上公布了Tepotinib治疗MET14突变（组织或血液检测都可接受）NSCLC的数据更新，共纳入了87例患者，其中73例可评估疗效。这些患者有37.9%为初治。
结果显示，组织及血液MET14阳性患者的ORR相似，为45.1%-54.9%之间。DCR在66%-76.5%之间。中位DOR（疗效持续时间）为12.4m-17.1m。
按治疗线数分层，无论是一线、二线或三线之后用tepotinib，都有不错的疗效。中位PFS为9.5m-12.2m。患者总体耐受性良好。无论是血检或活检MET14突变，tepotinib都展现了持久的抗癌活性，并且在不同治疗线数的疗效都比较稳定。
②Capmatinib可守躯可入脑！有效率最高67.9%
试验纳入初治或经治的MET14突变晚期NSCLC患者，分为队列4（经治患者）及队列5b（初治），都用capmatinib，400mg，bid。
结果显示，在经治患者中的ORR为40.6%（BIRC评估），42.0%（研究者评估）。DCR为78.3%（BIRC），76.8%（研究者）。中位DOR为9.72m（BIRC），8.31m（研究者）。
初治患者的ORR更高，为67.9%（BIRC），60.7%（研究者）。DCR达到了96.4%（两者评估结果一致）。中位DOR为11.14m（BIRC），13.96（研究者）。
队列4患者的中位PFS为5.42m/4.82m，队列5的中位PFS为9.69m/11.14m。
此外，capamtinib的入脑效果也得到证实，颅内ORR为54%，其中4例患者的颅内病灶完全解决！
③沃利替尼：今年AACR上，陆舜教授主持了国产TKI沃利替尼（savolitinib）单药的II期研究报道。该试验纳入了31例MET14跳跃缺失突变的肺肉瘤样癌（PSC）及其他种类的晚期NSCLC患者，41.5%的患者为初治，19.5%的患者基线有脑转移。按RECIST1.1结果评估，ORR为54.8%，DCR达到了93.5%之高，控制率极强。中位PFS还未成熟。
④克唑替尼：2016ASCO大会报告了RROFILE 1001研究结果，在伴有MET基因14外显子变异的肺癌中，克唑替尼具有临床意义的抗肿瘤活性，总体有效率为44%，50%呈现疾病稳定，疾病控制率100%！
⑤卡博替尼：卡博替尼是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR67.6%。
⑥Onartuzumab：由基因泰克(Roche子公司)研发，于2011年由Roche授权于日本中外制药株式会社用于NSCLC的研发。一项试验结果表明，MET高表达的肺癌患者接受Onartuzumab联合厄洛替尼治疗后，OS为12.6个月，PFS为2.9个月。
⑦Rilotumumab：一项研究，45名其他治疗失败的晚期肺癌患者，2人有EGFR突变，33人明确是EGFR野生型，8人有KRAS突变。接受rilotumumab联合特罗凯治疗，疾病控制率为60%，中位生存期为6.6个月：其中EGFR野生型的患者，疾病控制率也有60.6%，中位生存期为7.0个月。
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RET融合
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的其他靶向药物数据也不错。
①凡德他尼：在日本进行的一项多中心的2期临床试验（LURET），纳入符合条件的17例RET融合的患者，31％为CCDC6-RET阳性，53%为KIF5B-RET融合，16%未知的RET状态。患者每天连续口服凡德他尼300 mg（每天一次）。客观缓解率ORR为53%。
②卡博替尼：治疗RET融合ORR为38%
③乐伐替尼： 2016年ESMO年会公布了乐伐替尼对RET融合的非小肺癌的临床数据，招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治疗，4名患者的肿瘤缩小，有效率16%;不过15名患者的肿瘤稳定不进展，控制率76%。
④LOXO-292：2018ASCO报道LOXO-292在不考虑RET融合对象的情况下，显示出了较高的ORR。对于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以实现81%的客观应答（肿瘤缩小30%以上），对于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR为82%。
⑤BLU-667：2019ASCO公布的试验数据中有48例可评估疗效的RET基因融合患者（初治或经治）接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%（5/7）。
中位DOR未达到，还有82%患者在用BLU-667治疗。
脑转移疗效方面，颅内ORR为78%（7/9）。2个脑转案例展示中，1例患者脑病灶缩小了70%，另一例缩小了67%。迄今仍然没有靶向RET的新药获批。本次BLU-667所展现的数据亮眼，也支持这款新药在明年第一季度递交申请。目前，它已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。
⑥RXDX-105：是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂，2017ESMO大会报导了一项试验， 13例KIF5B-RET融合患者的客观有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见，RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。
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HER2突变
目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。
①阿法替尼及曲妥珠单抗：2013年JCO的一项混合型临床试验中，针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗。其中只有基于曲妥珠单抗（DCR 93%）及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。
②T-DM1：T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体偶联药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成。最先用于乳腺癌。在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。
③波奇替尼：波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者，有效率可达到73%。
④去年ELCC大会上报道了HER2突变/扩增的靶向治疗数据，包括泛HER2抑制剂达克替尼（dacomitinib），以及泛HER2抑制剂neratinib±mTOR抑制剂temsirolimus的结果。达克替尼单药的ORR为12%。neratinib联合temsirolimus的ORR为21%，中位PFS为4个月。
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NTRK融合
NTRK融合已经被最新的美国2019第三版NCCN指南纳入检测推荐，与常规的八大基因齐驱并驾，该基因的靶向药拉罗替尼（Larotrectinib）也加入指南治疗推荐。
虽然NTRK融合在NSCLC的发生率只有1-3%，但一旦发现该融合突变，靶向药有效率较高，可以积极TKI治疗。
①拉罗替尼：TRK-14001及NAVIGATE两项篮子研究一共分析了7例TRK融合阳性的NSCLC患者。ORR达到71%，其中一例达到CR（完全缓解）。中位起效时间为1.8个月，中位DOR（反应持续时间）未达到，范围是7.4-17.6个月。
对于颅内ORR，目前尚无法评估。不过大会上报道了一例女性70多岁的脑转疗效。该患者有多发无症状脑转移，经过拉罗替尼治疗后，该患者的颅内病灶减小了95%，几乎完全消失。结果初步证实了拉罗替尼入脑疗效。
②二代NTRK靶向药：新一代TRK抑制剂LOXO-195能够抑制对TRK抑制剂产生抗性的TRK蛋白的活性。该试验纳入了TRK靶向药Loratrectinib、Entrectinib耐药后的实体瘤患者，其中70%既往接受过larotrectinib治疗。结果表明，整体ORR 34%(10/29)，其中有TRK突变的20例患者中ORR 45%(9/20)。
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BRAF突变
目前针对BRAFV600E的肺癌患者FDA获批了达拉非尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，ORR为64%,DCR为72%，PFS为10.2个月，OS为24.6个月。国内CDE已受理该适应症申请，近期上市。目前可选药物有三种：vemurafenib、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼。疗效如下图，双药联合的疗效最佳。
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TROP2
TROP2在上皮性肿瘤如非小细胞肺癌中高表达，而且与生存期较短相关，这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。DS-1062a是一种新型靶向TROP2的抗体耦联药物（ADC）。ASCO报道的I期临床研究纳入了39例经治的晚期NSCLC患者，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗。研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-1062a有不错的疗效，ORR为40%，DCR为80%。
（图片来源于肺腾助手）