四代EGFR-TKI？奥希替尼耐药惊现五大新药方案！“超常规”新药有望突破耐药难关！

靶向治疗终逃不过耐药，尤其是3代EGFR-TKI（靶向药）耐药后将面临无药可用的困境，治疗更是棘手。肿瘤专家也在不断努力，多年来为耐药提供多个解决方案。近几个月，医学进展飞速，国内外又报道了几个TKI耐药的新应对方案。多个新颖、有效的治疗新药已在积极研究，今天就给大家大开眼界。

一

关上这道门，打开那扇窗：

EGFR-TKI耐药竟能增加对PARP抑制剂的敏感性，或可解救耐药

2019年6月在Cell杂志上发表了麻省总医院LynnetteMarcar博士等人关于PARP抑制剂克服EGFR-TKI耐药机制的研究，打破了常规TKI耐药的治疗及研究思路，提醒大家其实把现有的药搭配好也有可能解救耐药！

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）是一种 DNA修复酶，是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子，在其转录过程中发挥着关键的作用。美国FDA已经批准了4个PARP抑制剂用于妇科肿瘤，其中奥拉帕利已在中国上市。

首先，了解一下PARP抑制剂的“合成致死”作用机制。人体内DNA损伤修复过程主要有两种机制：一是PARP参与的DNA单链断裂后的损伤修复；二是BRCA1/2基因参与的同源重组修复（双链修复）。由于有BRCA基因突变的肿瘤中已经存在同源重组修复缺陷，此时再应用PARP抑制剂，就能同时抑制单链断裂的损伤修复，使两种DNA损伤修复途径均出现障碍，进而促进肿瘤细胞的凋亡。

研究中指出，在EGFR靶向药持续作用下，肿瘤细胞逐渐出现耐药，同时PARP-1和Rac1蛋白活性增加，抑制了NOX产生活性氧族（ROS）。通过抑制PARP-1可以增加ROS的产生量，从而引起肿瘤细胞凋亡，如下图。这也说明了为什么在EGFR-TKI耐药后，可以通过另一方案——PARP抑制剂来杀伤肿瘤。

研究结果得出，相比TKI敏感的肿瘤细胞，PARP抑制剂对TKI耐药的肿瘤细胞更敏感。另外，多种EGFR-TKI耐药的肿瘤细胞（包括T790M、MET扩增和上皮细胞-间充质转化等）对PARP抑制剂治疗都敏感，并且将PARP抑制剂联合奥希替尼还能达到增效的结果，如下图。有趣的是，在TKI完全耐药之前，肿瘤对PARP抑制剂的敏感性就已经在逐步增加。

目前，一项PARP抑制剂联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药患者的1期试验已经在国外开展（NCT03891615），可以期待下这种“超出想象”的攻克耐药方案带给我们的结果。

二

国产EGFR四代药进入临床：

TQB3804前期研究亮眼，有望破解C797S耐药突变

3代TKI奥希替尼耐药后，C797S是常见的耐药性继发突变，其中C797S在奥希替尼后线治疗耐药后的出现比例可占21%。C797S突变体现为半胱氨酸残基错义突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合，从而无法阻止EGFR蛋白与ATP结合及下游信号通路的活化。目前对于C797S的应对尚无成熟的标准。

图片来源：Cancer Discovery

所幸，2019年AACR大会上公开了一种对C797S突变敏感的新药，为奥希替尼耐药解救带来新希望。该药由正大天晴所研发，是在第三代EGFR不可逆抑制剂进行化学修饰，试图捕捉激酶区C797S突变位点的丝氨酸羟基，利用计算机辅助设计构建全新抑制剂结构模型，再进一步不断扩大筛选范围，终于发现并优化为TQB3804临床化合物。该药不仅能克服3代TKI耐药后产生的两大类常见三重突变（19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S），更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变，堪称为“EGFR四代TKI”。

在临床前试验，该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度）为0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。

就在本月，TQB3804也正式在中国步入1期临床试验，期待国产四代药给我们日后给我们带来更多的惊喜。

三

另一“四代药”出世：

新药JBJ-04-125-02联合奥希替尼可增效可挽救耐药

为了攻克TKI耐药后的C797S继发突变，Pasi A. Janne教授团队研发了EGFR变构抑制剂，名EAI045。由于耐药性突变不在变构位点，因此这种变构抑制剂就能起到疗效。不过，EAI045必须与西妥昔单抗联用才能发挥较好的疗效，基于两者联用的不良反应较大，临床试验未能成功开展。近期，该团队在EAI001基础上研发了单药就对EGFR突变（包括C797S）有效的新型变构抑制剂，名为JBJ-02-112-05，疗效在某些情况下优于EAI001。再对该药进行优化，形成了JBJ-04-125-02。

多次实验（至少重复了三次）发现， EA1045，JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中对L858R，L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比较，发现JBJ-04-125-02的疗效最好，其中该药又对C797S（文中未注明是顺式或反式结构）的抑制能力最强。值得注意的是，JBJ-04-125-02只对L858R有活性，对19Del并无明显抑制能力。

另外，研究团队惊讶发现，基于JBJ-04-125-02及奥希替尼的结构，两者同用还能形成双药同时共结合（co-bind）的一种情况，并且奥希替尼还能促使JBJ-04-125-02更多、更好的与癌细胞结合，起到增敏效果！

不出所料，进一步研究也证实了双药联用比任何一个单药的疗效都好。多次研究发现（3次以上），奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力最强，并且能更有效的减小大鼠肿瘤体积。

此外，联合治疗在停止用药后，仍能较长时间的防止细胞群在培养瓶内“融合/汇合”（confluency），展现了药效持久的能力。不仅如此，双药联合治疗也更难耐药，联合治疗（无论是联合奥希替尼或吉非替尼）在治疗4周后所产生的耐药细胞群更少，说明联合用药的PFS（无进展生存期）可能更长。

四

从其他靶点侧路出击有奇效：

HER3新药U3-1402控制率100%，在2019ASCO闪亮登场

在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此，Daiichi Sankyo公司研发了名为U3-1402的新型ADC（抗体偶联药物），用全人源化HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起，使抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。该药的数据在今年ASCO会上进行了口头报道。

在1期临床研究中共纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。

结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，DCR（疾病控制率）达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。

截至2019年2月25日，16位患者仍在接受治疗。下图所示，各个入组可评估的患者都出现了HER3不同水平表达。HER3表达及疗效持续时间似乎并无直接关系。

U3-1402的安全性良好，大部分为1-2级AE（不良反应），只有1例因AE而停药。

从初步数据来看，该药治疗EGFR靶向耐药的潜力十足，达到了100%的控制率，有望成为EGFR-TKI不同耐药机制的治疗新突破。

五

新药同时阻断EGFR及MET：

JNJ-372后线治疗有效率达到30%，对各种耐药突变类型都见效

JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。

今年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

另外，JNJ-372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR居然达到100%！ORR为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。

总体来说，JNJ-372通过双靶点抑制，在临床实战中对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，包括C797S、MET及20ins，并且耐受性良好（3级及以上的不良反应发生率只有9%），有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。

总 结

医疗进步飞速，在病友们烦恼耐药之时，已有多种新药如雨后春笋般进行研发及临床试验。希望新方案能有更多数据报道，并成功实践于临床用药，解决耐药这一世界难题。