有成亦有敗，盘点“神药”PD1/PDL1重要成绩及失败研究！

免疫治疗从研发上市到如今，仅仅几年时间，铺展覆盖的癌种几十种，几乎一度达到“万癌皆可用”的地步。作为一种创新疗法，免疫为我们的肿瘤治疗带来了太多的惊喜，甚至变革了很多肿瘤的治疗思路和理念。小编下面会为大家盘点一下。但是，于此，特别是今年，接连不断的失败研究数据被曝出，也让我们看到PD1/PDL1在辉煌后的瑕疵，但也让我们更加清晰地认识到免疫亦是一类药，也有自己的偏好，完全泛用并不可行。成败盘点，认识真实的PD1/PDL1！

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小细胞肺癌（SCLC）

1. O药抢先获批用于≥2线治疗SCLC，打破20年的沉寂！

2018年8月17日，SCLC迎来20年来首个获批新药，PD-1单抗O药（Opdivo，nivolumab）获FDA批准作为二线疗法，免疫疗法终于成功进阶这个难治性肺癌。该获批是基于CheckMate032研究。试验中≥2线治疗SCLC的结果显示，总体ORR为12%（客观有效率），O单药组的ORR为10%，O药（1mg/kg）＋伊匹单抗（Y药，3mg/kg）的ORR为23%，O药（3mg/kg）＋伊匹（1mg/kg）的ORR为19%。O单药的中位OS（总生存期）为4.4m，中位PFS（无进展生存期）为1.4m；O1+Y3中位OS为7.7m，中位PFS为2.6m；O3+Y1中位OS为6m，中位PFS为1.4m。

2. K药近期获批≥3线治疗，SCLC免疫治疗又增一新将

继O药后，今年6月FDA批准了K药（Keytruda、pembrolizumab）治疗≥3线治疗SCLC。批准主要基于KEYNOTE-158的Ⅱ期临床试验和KEYNOTE-28的Ⅰb期临床试验中的综合表现，两项汇总显示K药的ORR达到19.3%，2名患者达到CR完全缓解，14名患者达到PR部分缓解。得到缓解的患者中，65%的患者缓解持续时间超过18个月。

3. 免疫治疗再下一城，T药联合化疗首次在一线取得阳性结果并获批

今年3月，PD-L1单抗T药（阿特珠单抗，Tecentriq）联合化疗获得FDA批准用于一线治疗SCLC。获批基于IMpower133研究中，阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷相比安慰剂+卡铂+依托泊苷延长了中位OS（12.3 vs 10.3个月）和中位PFS（5.2 vs 4.3个月）。

4. I药公布CASPIAN三期研究达到研究终点，免疫进阶SCLC一线再次成功

2019年6月27日，阿斯利康公布了CASPIAN研究达到研究终点，PD-L1单抗I药（durvalumab，Imfinizi）+化疗组一线治疗的OS较化疗组展现了显著性统计学差异及有意义的临床改善。阿斯利康也会在即将来临的会议上交研究结果（小编预估是WCLC大会，期待下）。

SCLC治疗进展虽然缓慢，但免疫治疗在近几年也取得了重大突破，目前已经从后线跃进到了一线，期待免疫治疗给SCLC带来改朝换代，突破既往传统化疗年代。

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肝癌（HCC）

1. K药折戟二线，相比安慰剂未取得获益，警示“PD-1并非万能”

在III期keynote240研究中，K药二线治疗经索拉非尼治疗失败的肝癌患者，对照组采用的是安慰剂，结果令人惋惜，K药对比安慰剂的主要终点指标PFS并未达到预设的统计学差异（HR=0.781，P=0.0186；预设P值为0.0022），试验失败。

另外，K药与安慰剂的中位OS为13.9m vs 10.6m，P=0.0238，也未达到预设的P值（0.0174），与PFS双双得到阴性结果。

K药的失利提醒大家免疫治疗并非“神药”，临床使用时还是得按照适应症来走。

2. O药率先拿下肝癌二线适应症，开启肝癌治疗免疫时代

虽然K药二线失败，不过早在2017年FDA就已经获批了O药单药用于索拉非尼耐药后的二线治疗，主要基于checkmate040研究。在二线治疗中，O药的ORR在15%左右，中位OS为15.6个月，一年总生存率为60%，两年生存率达33.6%。二线治疗中近半数亚洲患者的治疗反应和生存率亦与总人群相当，ORR达15%，同样观察到长期生存（中位OS达到15个月，两年生存率为34.5%），且与总人群没有差别。

在二线取得优异结果后，O药继续挑战一线。

3. O药单药在一线头对头对比索拉非尼，竟展现出OS延长趋势，虽败犹欣

Ⅲ期CheckMate-459研究纳入的是初治肝细胞癌患者，对照组采用的是标准治疗方案索拉非尼。根据初步结果，按照预先指定分析，主要终点总生存期（OS）未达到统计学显著性（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02]; p=0.0752），但结果显示，相较于索拉非尼，接受O药治疗的患者呈现出明确的OS延长趋势。

仔细一看，O药单枪匹马能在一线与索拉非尼打成平手，甚至有疗效更佳的趋势，实在不易。O药在一线与索拉已然平起平坐，期待该药日后联合方案带来的突破。

4. O药联合伊匹二线治疗再创辉煌，有效率31%

在2019年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上，肝癌免疫治疗的经典研究CheckMate 040再次聚焦关注。此次新发布的结果，首次证实了O药联合伊匹单抗能为既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者带来显著获益。结果显示，ORR达31%，中位缓解持续时间 (mDoR) 为17.5个月，最长中位OS达22.8个月，30个月总生存率高达44%。另外，无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组均观察到客观缓解。

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非小细胞肺癌（NSCLC）

1. O药打开中国免疫治疗之窗，获得首个国内肺癌二线批准适应症。

2017年6月，O药吹响免疫治疗先锋号角，成为中国首个获批上市的PD1单抗，使国内正式步入免疫治疗时代。O药国内获批的适应症为NSCLC二线，主要是基于checkmate078的研究结果。这是世界首个以中国人群为主的PD-1二线治疗晚期NSCLC的研究。研究的结果十分喜人，与多西他赛相比，O药大幅度延长了患者的总生存期（12个月VS 9.6个月），而且提高了ORR（17% vs 4%）。不仅如此，副作用更小，对东西方人群疗效一致，中国患者也可以从治疗中取得长期生存获益。

2.O药挑战无区分肺癌一线失败，以TMB分层再分析可见疗效获益，一线仍需精选人群

二线成功后，O药在checkmate026Ⅲ期研究中挑战一线。虽然未达到主要研究终点，但是以TMB（肿瘤突变负荷）进行分层分析发现，TMB高的患者可以从O药单药获益，对比化疗的中位PFS为9.7m vs 5.8m，ORR为47% vs 28%。TMB也因此成为除PD-L1表达外的另一潜在免疫治疗生物标志物，提示免疫单药治疗非常讲究获益人群的筛选。

3.K药双用：单药用于一线治疗PD-L1阳性EGFR/ALK阴性人群，联合化疗适用于所有初治肺鳞癌患者

除了O药，K药的keynote024研究证实了在PD-L1高表达（≥50%）人群中用K单药治疗可显著获益，中位PFS较化疗延长了3.7个月。另外在keynote042中将人群扩展到PD-L1阳性（≥1%）人群，同样取得阳性结果，中位OS为16.7m vs 12.1m。因此K药获得FDA批准用于PD-L1阳性患者的一线治疗。

近期，FDA也批准了K药+化疗用于肺鳞癌的一线治疗，对PD-L1表达不要求，该适应症也在国内审核完毕。主要是基于keynote189研究，K+化疗对比化疗可以显著延长中位PFS（8.8m vs 4.9m）及中位OS（NR vs 11.3m）。

4.PD-1长期生存数据公布，成功延长5年生存率

首先，认知一下，传统化疗治疗肺癌患者的5年生存率在5%-10%之间。在2019年3月中旬JCO杂志公布了截至2016年11月这5年期间，O药的随访结果。纳入的都是经治患者。整体人群的5年生存率高达16%！使用标准剂量(3mg/Kg)的患者5年生存率更是高达26%！对于PD-L1≥50%的患者，5年生存率更高达43%！

再看一下今年ASCO公布的K药的5年OS率。keynote001研究显示：晚期初治肺癌患者的5年生存率为23.2%，其中PD-L1高表达（TPS≥50%）的生存率逼近30%（29.6%）！PDL1TPS1-49%患者的5年生存率为15.7%。

对于经治患者，后线用K药的生存时间略显逊色，总体5年生存率15.5%，PD-L1高表达人群达到25%，PD-L1 1%-49%生存率为12.6%，而PD-L1阴性（＜1%）只有3.5%。

相比传统治疗，免疫治疗对于肺癌患者来说确实具有提升患者长期生存的能力！O/K双证！

5. I药开启III期局晚期不可切除NSCLC的新治疗模式，半数以上患者成功活过3年

PACIFIC研究分析了III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后使用PD-L1单抗I药巩固治疗一年的疗效。今年ASCO会议展示了3年的OS更新。I药组的中位OS明显比安慰剂组更长，为NR（未达到）vs 29.1m。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者！

相比安慰剂组，I药组患者接受后线治疗或死亡的时间得到延长，其中接受第1次后续治疗时间增加了一倍（I药21.2m vs 安慰剂10.4m），接受第2次后续治疗时间为I药30.2m vs 17.8m。I药组的中位PFS较安慰剂组延长了整整2倍！分别为17.2个月 vs 5.6个月。

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胃癌（GC）

1. K药一线失利，K+化疗并不优于化疗。

2019年ASCO大会公布的Keynote062是一项K药±化疗vs化疗一线治疗胃癌的3期大型研究。结果显示，对于PD-L1阳性（CPS≥1）患者，K药单药组与化疗组相比，中位OS无差异，10.6m vs 11.1m。

将分析人群提高到CPS≥10，K药终于显示出优势，中位OS为17.4m vs 10.8m。而最遗憾的是，K+化疗联合治疗组竟未能在CPS≥10的人群展示获益（12.3m vs 10.8m），免疫+化疗并未优于化疗，1+1＝1，胃癌的这场失利让人心惊！

2. K/O药目前用于胃癌后线治疗

目前，K药被FDA获批用于PD-L1阳性的三线及以后胃癌治疗。主要是基于keynote059中的队列1结果，对于PD-L1阳性患者，ORR为15.5%，DCR为33.1%。总人群的中位PFS为2m，中位OS为5.6m。

另外，在ATTRACTION2三期研究中，O药在三线及以后治疗胃癌的ORR为11%，中位OS比安慰剂组明显延长（5.26m vs 4.14m）。中位PFS为1.61m vs 1.45m。

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乳腺癌（BC）

1. T药+化疗取得三阴乳腺癌的一线胜利，为免疫治疗带来重大突破。

今年3月8日，FDA批准了全球首款用于三阴乳腺癌的免疫治疗药物，用T药联合白蛋白紫杉醇一线治疗PD-L1表达阳性的患者。在2019ASCO更新了OS结果。

PD-L1+人群中，T药治疗组OS是25个月，而化疗组为15.5个月。PD-L1+人群研究组vs对照组的两年OS率为51% vs 37%。两组在PDL1+人群的中位PFS为7.5m vs 5m。

2. 另一PD-1单药挑战后线遭碰壁，K药错失三阴乳癌研究终点

5月20日，默沙东（Merck）官网更新了K药单药vs化疗二线或三线治疗三阴乳腺癌的III期Keynote119研究结果。遗憾的是，该研究未能达到主要终点OS。免疫单药挑战三阴乳癌在后线就挫败，联合用药及获益人群筛选可能是后续发展方向。

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黑色素瘤

目前免疫治疗在黑色素瘤的使用范围广泛，从后线治疗、跃进一线、甚至也可用于辅助及新辅助治疗。K药、O药都已经有多个适应症获批，这里不做大幅度赘述，小编给大家展示一个O药+伊匹单抗的成功试验。

1.Checkmate067：O药+伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤

Checkmate067双盲随机III期研究纳入了初治晚期黑色素瘤患者，对比O药+伊匹 vs 伊匹单药 vs O药单药的疗效。2015年5月发表于《新英格兰医学杂志》，共纳入945例患者。

总人群中，免疫双药联合组的中位PFS最长，达到11.5个月，另外两组的中位PFS分别为伊匹单抗组2.9个月，O药组6.9个月。PDL1阳性患者中，免疫联合组的中位PFS达到了14个月，O药单药组同样达到了14个月，伊匹单抗组为3.9个月。PDL1阴性患者中，免疫联合组的中位PFS为免疫联合组5.3m；O药单药达到最长，为11.2m；伊匹单抗为2.8m。

总人群中，免疫联合组的ORR最高（57.6%），另外两组为O药43.7%及伊匹19.0%。PD-L1阳性患者中，双药组的ORR最高（72.1%），O药组为57.5%，伊匹组为21.3%。PD-L1阴性患者中，双药组为54.8%，O药为41.3%，伊匹为17.8%。

2. T药三期研究失败？不同的PD-1/PD-L1单抗的用法及疗效有很大区别

Exelixis近日在向美国证券交易委员会提交的一份文件中表示，其合作伙伴罗氏旗下基因泰克已告知，评估靶向抗癌药Cotellic（MEK抑制剂）联合肿瘤免疫疗法Tecentriq一线治疗黑色素瘤的III期临床研究IMspire170没有达到主要终点。试验中对照组用的是K药。具体数据还没公布，双药联合比不过单药，提示我们不同的PD-1/PD-L1的适用癌种还是得严谨区分。

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尿路上皮癌

目前FDA已经批准了5种免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌的适应症，改写了尿路上皮癌治疗新局面。5种免疫抑制剂在二线治疗铂耐药尿路上皮癌各有千秋，通过比较分析，不难发现：

1. T药试验入组2/3的患者为PD-L1阳性，但总体有效率和中位OS落后于其他免疫药物。PD-L1≥5.0%的患者组的有效率不错，达到了26%。

2. K药的有效率最高，达21.1%，并且试验中不限制PD-L1的表达水平，生存期对比化疗组也有显著延长。

3.O药的有效率仅次于K药，达19.6%。即便是PD-L1表达＜1%的患者，有效率也有16.1%。

4.I药的中位生存期最高，达18.2月。3-4级的不良反应发生率也最低，为6.8%。PD-L1>25%的患者有效率更高，达27.6%；不过PD-L1＜25%的患者有效率比较惨，只有5.1%。

5. Avelumab的OS相比其他免疫药物较低，不过3-4级的不良反应发生率也很低，只有8%。PD-L1>5%患者的有效率达到24%。

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MSI-H或dMMR型肿瘤

MSI-H（微卫星高度不稳定）及dMMR（错配修复缺陷）也是免疫治疗的另一生物标志物。MSI-H/dMMR患者可见于各个癌种，目前FDA已批准多个PD-1治疗的适应症。

1. O药治疗MSI-H结直肠癌数据亮眼，获得FDA批准适应症

Checkmate142纳入了化疗进展后的MSI-H/dMMR结直肠癌患者，用O药±伊匹单抗治疗。结果显示，O药单药的总体ORR为32%，O+Y的总体ORR为49%。

2. K药单药跨癌种后线治疗MSI-H/dMMR患者

在5个不同的keynote系列研究中，K药单药治疗MSI-H/dMMR患者都取得了不错的结果，基于此也获得了FDA批准。5个试验共有149例MSI-H/dMMR患者，总体ORR为39.6%，疗效不错，并且在各个癌种中都有数据。