LUNG CANCER发表真实世界的肺癌免疫治疗疗效，哪些因素影响生存获益？
PD1免疫药物上市已有2年多时间，在肿瘤患者的临床治疗中也发挥着重要治疗作用。但真实世界中免疫治疗的疗效又是如何呢？近日，LUNG CANCER杂志上连续发表2篇来自日常临床医生实际应用总结的肺癌免疫疗效数据、安全性分析及应用经验。值得临床借鉴。
文章一
第一篇文章来自以色列的2015年1月到2016.3月以来5个癌症治疗中心的肺癌治疗数据。到2016.5入组截止，共有260例患者参与其中并可作研究分析。OS随访更新到2017.3.主要观察点OS。
首先不得不提一下文章作者进行该研究的初衷。研究者一针见血的指出，在nivolumab肺癌二线的经典试验checkmate017及057中，纳入的肺癌患者稍微“优质化”，入选体质好、并发症少、转移症状不明显的患者，而这些因素都会极大地影响预后。带有这些不良预后因素的人群却占据现实晚期肺癌患者中的重要比例。因此汇总真实世界中真实普遍肺癌人群的免疫疗效是尤为有必要的。
✔患者入组基本特征：中位年龄为67岁 (41–99)，体质较差的患者即ECOG≥2分的肺癌患者比例较大，46%。脑转移及肝转移的患者分别占21%。绝大多数患者经治。
✔接受治疗方案：nivolumab 3mg/kg，每2周。5例患者达到PR后调整为每3周用药，另外2例达到PR后分别调整到每4周用药及每8周用药。
✔疗效：在中位随访18.5个月后，60%的患者去世，所有患者的中位OS为5.9个月(4.7–7.4).进行独立预后分析显示，只有体质评分即ECOG是影响患者预后的因素。ECOG评分0-1分 OS为 9.5 月 (6.7-NR) ，ECOG≥2分总仅为3.5月 (2.6–4.5)。而患者的年龄高低、是否吸烟、性别之差、是否有脑转移、病理类型、既往治疗线数对免疫疗效都未构成独立影响。在49例前后都有影像资料可进行疗效评价的患者群中，有效率ORR达到35%，包含9%的假性进展。中位起效时间2.3个月。21例患者在进展后继续接受免疫治疗。
✔安全性：最常见的不良反应为疲劳、厌食症、恶心、皮疹、瘙痒、肌肉骨骼疼痛、腹泻和肌酐及转氨酶升高，大部分都是短暂低级别的。输注相关反应很少，2例出现也仅为低度，预处理后不在出现。10例患者出现肺炎。其他还包括肾上腺功能不全、脑炎、周围神经病变、2型糖尿病、胰腺炎、克罗恩病、骨髓炎、肝功引发恶性事件、心肌炎、中性粒减少等，比例极低。
文章重点
1.OS为5.9个月，明显低于试验中9.2个月、12.2个月，真实世界的PD1生存获益有所减低，考虑与实际患者病情体质较差相关。
2.体质评分ECOG是唯一影响生存预后的因素，9.5:3.5个月，提示临床体质状态较差的患者并不适宜PD1免疫治疗。
3.高龄如果体质好依然能够获益免疫。有肝脑转移者免疫疗效不受影响。
4.在可评价疗效的人群中获得35%的有效率，很高、其中包含9%的假性进展，表现为根据RECIST标准定为进展后肿瘤缩小最大径之和减少30%。显示了免疫治疗不同于其他治疗的特异性。
文章二
第二篇文章是来自于荷兰2015.8-2016.4共248例肺癌患者免疫治疗分析。使用药物仍然是nivolumab 3mg/kg 每2周。后于2016.4统一更改为统一剂量240mg，q2w。需要指出的是，本研究纳入患者体质较差（ECOG≥2分）的患者比例为16%，明显低于上篇。
疗效观察
1.有效率ORR ：CR1例（0.4%），PR49例（19.8%、SD 59例（23.8%）。56%的患者对免疫治疗无反应。有效率为21%，这与临床试验中报道20%相仿。
2.假性进展：8例患者（3.2%）出现假性进展，4例在首次治疗后4.5个月出现疗效，其他在3.9、5.0、7.0、7.8月出现疗效，往往在他们定为病情进展后1-2个月出现转机。
3.基因突变：KRAS突变的患者共有84例，ORR为22.6%。9例EGFR突变的患者无一例对PD1产生疗效。BRAF突变患者ORR为33.3%，但是具有BRAF V600E突变4例患者中无一例对免疫起效。在驱动基因中，除了KRAS外，其余基因突变似乎都无法从免疫中获益。
3.OS：中位OS为10.0月（6.65-13.35个月）。ECOG评分＜2分、既往对铂类双药化疗敏感OS更好。脑转移及其他因素并未影响OS。
4.安全性方面：77%的患者发生1-2级的AE，6%的患者发生3-5级的AE。最常见的为肺炎及甲亢进展为的甲减。且不同不良反应发生时间不同。甲亢一般在治疗的头2个月内且绝大部分为自限性。肾上腺功能减低及胰腺炎一般在治疗至少90天后出现。
小编叨：两篇文章纳入的患者的整体疗效相差很大，这与纳入患者的整体结构不同有关。也间接反映了患者的体质状态与免疫疗效间的直接相关性，也是与两篇文章的最终结论相辉映。因此，对于免疫治疗使用时患者体质状态要充分考虑进去。当然在体质状态好或一般的患者中，免疫疗效的数据仍然很漂亮，值得临床推广使用。另外，一些小信息，如脑肝转移、年龄等不影响疗效。假性进展3%-10%的发生率还是需要注意并进行识别。AE的发生谱及发生时间也要逐渐了熟心中，希望越多的肺癌患者能正确运用免疫药物并最终获益。
参考文献：
1. Effectiveness and safety of nivolumab in advanced non-small cell lung cancer: The real-life data
2. Real life experience with nivolumab for the treatment of non-small cell lung carcinoma