2019ASCO第2天 | 奥拉帕利开疆辟土，横扫四大癌种！
PARP是一类存在于真核细胞中的核酶，在DNA单链损伤修复过程中发挥重要作用。研究表明，PARP抑制剂主要是通过阻断DNA单链损伤修复以及PARP“诱捕”，在DNA双链损伤修复异常的肿瘤细胞中通过“合成致死”方式杀灭肿瘤细胞。
作为其代表性药物---奥拉帕利已由中国国家药品监督管理局批准用于铂类敏感复发性卵巢癌的维持治疗，无论BRCA突变与否，这从根本改变了卵巢癌的治疗模式。在今天召开的ASCO大会上，再次爆出了PARP抑制剂在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的研究数据，前景可期！
1.回顾奥拉帕利获批作为铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗
目前美国食品与药物监督管理局（FDA）共批准上市三种PARP抑制剂，包括奥拉帕利、尼拉帕尼、卢卡帕尼。
奥拉帕利相关数据主要来源于study19和SOLO-2研究。study19是一项Ⅱ期国际多中心临床实验，纳入人群为铂敏感复发的上皮性浆液性卵巢癌患者。结果显示，接受奥拉帕利治疗的试验组患者PFS为8.4个月，安慰剂对照组为4.8个月，差异显著。在BRCA突变阴性患者中，试验组和对照组的PFS依然具有显著差异，分别为7.4个月和5.5个月。并且治疗组11%的患者无疾病进展生存时间≥6年。以上数据显示，无论在BRCA阴性还是阳性的患者中，长期使用奥拉帕利均能获益。
SOLO-2研究所纳入人群也是铂敏感复发的卵巢癌患者，不仅采用了研究者评估，还采用了独立中心盲法评估。结果显示，奥拉帕利单药维持组，研究者评估的PFS为 19.1个月，安慰剂组仅5.5个月；
2.奥拉帕利治疗晚期乳腺癌，PFS较化疗显著延长
早在2018年，FDA就批准了奥拉帕利的新适应症，用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌。这也是PARP抑制剂首次获批用于治疗乳腺癌。该结果基于OlympiAD研究，对比了奥拉帕利和单药化疗后线治疗（≥3线）晚期乳腺癌，发现PFS在奥拉帕利组比化疗组延长2.8个月；
而Talazoparib作为第四款PARP抑制剂，已于2018年10月获FDA批准用以治疗携带生殖系BRCA突变（有害或怀疑有害），HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，基于EMBRACA的3期临床试验的结果。在这项研究中，431名患者以2:1的比例接受talazoparib或化疗。所有患者携带生殖系BRCA突变。
试验结果表明，接受talazoparib治疗的患者相比接受化疗的患者，无进展生存期（PFS）显著延长，Talazoparib组中位PFS为8.6个月，化疗组中位PFS为5.6个月（HR 0.54, 95% CI: 0.41, 0.71; p<0.0001）。
奥拉帕利治疗晚期前列腺癌，缓解率最高可达83.3%
该结果基于TRITON2研究和TOPARP系列研究，前者评估了Rucaparib在晚期前列腺癌中的疗效，在BRCA1/2突变患者中ORR达到44%，表现出了非常好的抗肿瘤活性；后者评估了奥拉帕利在晚期前列腺癌中的疗效，BRCA突变患者OS可超过13个月。
TOPARP系列研究分为YOPARP-A和TOPARP-B研究：
TOPARP-A试验入组了50名mCRPC（先前全部接受过紫杉醇，98%接受过阿比特龙或者恩杂鲁胺，29%接受过卡巴他赛），在49名可评估的患者中33%（16/49）获得PR且12人接受治疗≥6个月，而其中16例患者的DNA修复相关基因中检测出纯合子缺失/有害突变，这部分患者中88%（14/16）对奥拉帕尼有反应。所以后面开展的TOPARP-B试验专门研究奥拉帕尼对DDR基因突变的前列腺癌患者的疗效。
TOPARP-B试验入组了98例患者（中位年龄67.6岁），入组要求：≥1轮紫杉类化疗后进展，肿瘤活检测序后在任意DDR基因中检测到如下改变：胚系/体细胞突变，单等位或双等位基因改变。最终92例接受治疗并进行主要终点评估：分别70、89和55例接受RECIST、PSA50%和CTC评估。所有的患者在雄激素剥夺治疗（ADT）后进展，分别100%、89.8%和37.8%处在多西他赛、阿比特龙/恩杂鲁胺和卡巴他赛治疗后。
TOPARP-A试验中奥拉帕尼的剂量为400mg bid，奥拉帕尼在卵巢癌和乳腺癌的获批剂量为300mg bid，既往试验证实剂量会影响抗肿瘤疗效，因此TOPARP-B试验将92例患者按照1：1随机分成300mg剂量组和400mg剂量组，评估不同剂量的疗效。
试验结果显示，总体人群的综合反应率为46.7%，300mg组的综合反应率为39.1%，400mg组的综合反应率为54.3%。
而亚组分析显示，BRCA1/2+组的综合反应率最高，达83.3%。ATM+组的综合反应率为36.8%，CDK12+组的综合反应率为25.0%，PALB2+组的综合反应率为57.1%，其他组的综合反应率为20.0%。
奥拉帕利治疗胰腺癌，结果积极！
之前已有报告，奥拉帕利作为一线维持疗法，在治疗携带种系BRCA基因突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌患者的3期临床试验中，达到试验主要终点。这是第一款在3期试验中证明让gBRCAm转移性胰腺癌患者获益的PARP抑制剂，参与该研究的154名转移性胰腺癌患者都携带gBRCAm，并在此前进行的一线铂基化疗期间没有发生疾病进展，随机分配接受每日两次300 mg的奥拉帕利或安慰剂，作为一线维持疗法直至疾病进展。试验的主要终点是无进展生存期（PFS），关键的次要终点包括总生存期（OR），总体缓解率（ORR），疾病控制率。实验结果显示，与安慰剂相比，患者的PFS得到了统计学意义上显著的临床改善，具体的试验结果也将在ASCO大会上公布。
PARP抑制剂经问世以来，发展迅速，不断扩大在各癌种的适应症，目前已经在晚期卵巢癌、乳腺癌中获批使用，而在其他癌种，特别是有BRCA突变人群的探索一直在进行，鉴于其优异的疗效，一定会给更多患者带来更大的希望！
新药新方案研发不断，我司也对接了多个癌种的PARP抑制剂治疗临床试验，有意可在文末扫码进群报名哦。一旦入组，可免费治疗。