黑色素瘤招募啦！恶性黑色素瘤靶向免疫治疗进展 / 开普饭

恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM) 由黑色素细胞异常增生产生，是一种恶性程度极高的肿瘤。近年来，黑色素瘤的发病率和死亡率日益增加，并呈年轻化趋势。恶性黑色素瘤易早期发生淋巴和血行转移，晚期患者的治疗手段有限且预后极差。目前，随着对黑色素瘤研究的逐步深入及生物技术的不断进展，靶向及免疫治疗为改善晚期患者预后带来了希望。今天小编就展示一些靶向与免疫方面的药物。

BRAF抑制剂

BＲAF 基因突变与恶性黑色素瘤的发生发展密切相关。亚洲人种恶性黑色素瘤基因突变情况与白种人有所差异。我国一项432 例原发性黑色素瘤基因突变相关的研究显示:BＲAF 基因的总突变率为25.2%，肢端和黏膜型的突变率分别为15.5% 和12． 5%，其中最常见的突变位点仍为V600E(89.1%)。目前，BＲAF V600 抑制剂用于进展期黑色素瘤伴BＲAF 突变的患者疗效显著。

2011 年威罗菲尼(vemurafenib)被FDA 批准用于治疗不可切除或转移性恶性黑色素瘤。在III 期临床试验中，675 例BＲAF V600E 突变的初治晚期黑色素瘤患者分别接受vemurafenib和达卡巴嗪( dacarbazine，DITC) 治疗。两组患者的有效率(ORR)、无进展生存期( PFS)和总生存期(OS)，分别为vemurafenib:48%，5.3 个月和13. 6 个月; 达卡巴嗪: 5%，1.6 个月和9.6 个月;并且试验中vemurafenib 的安全性尚可。这些临床结果标志着恶性黑色素瘤靶向药物治疗的一个重要突破。

尽管vemurafenib 对BＲAF 突变患者疗效确切，但常在治疗6个月后产生耐药，随后肿瘤迅速增长，限制了vemurafenib 的使用及疗效。

达拉菲尼(dabrafenib)是第二个被FDA 批准用于晚期黑色素瘤治疗的BＲAF 抑制剂，同时也是首个被批准用于晚期黑色素瘤脑转移治疗的药物。在II 期临床试验中，BＲAFV600E 突变型晚期黑色素瘤患者接受dabrafenib 治疗后PFS和OS 分别达6.3 个月和13.1 个月。III 期临床研究数据显示，dabrafenib 组和DITC 组患者的中位无进展生存期(mPFS)分别为5.1 个月和2.7 个月。

MEK抑制剂

促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK) 蛋白是MAPK/EＲK 信号通路中的重要组成部分，为BＲAF 的下级蛋白激酶。MEK1 /2(同系物MEK1 和MEK2) 可使两个调节位点Tyr 和Thr 磷酸化从而激活EＲK1 /2，导致正常细胞向肿瘤细胞转化。因此，MEK 抑制剂可通过降低MEK 活性来抑制肿瘤细胞增殖。

2013 年FDA 批准了首个用于晚期黑色素瘤治疗的MEK抑制剂曲美替尼( trametinib)。在III 期临床试验中，322 例BＲAF 突变型晚期黑色素瘤患者随机接受trametinib 治疗或紫杉醇化疗，两组患者的PFS 分别为4． 8 个月和1． 5 个月，6

个月总生存率分别为81%和67%，可见trametinib 疗效显著。目前，trametinib 已成为不可切除或转移性黑色素瘤伴BＲAF V600 突变患者的一线治疗药物，但仅限于BＲAF 突变型肿瘤或与dabrafenib 联用。

BRAF抑制剂联合MEK抑制剂

尽管BＲAF 和MEK 抑制剂均可显著提高晚期黑色素瘤患者的反应率和生存时间，但仍有约50% 的患者在接受BＲAF 或MEK 抑制剂单药治疗约6 个月后出现耐药现象。这种耐药的产生可能存在着多种机制，如BＲAF 抑制剂单药治疗后可重新激活MAPK 通路，使患者出现NＲAS、CＲAF 和MEK1 /2 突变和/或过表达;而MEK 抑制剂单药治疗后少见MAPK 通路重新激活现象。因此，BＲAF 和MEK 抑制剂的联合治疗可能能够更广泛、持久地抑制MAPK 通路的激活，避免早期耐药，从而产生更显著、持久的抗肿瘤作用。此外，研究发现黑色素瘤也可以通过激活PI3K 和mTOＲ通路引起耐药。

2014 年trametinib 和dabrafenib 联合治疗被FDA 批准用于BＲAF V600E/K 突变型不可切除或转移性晚期黑色素瘤的治疗。在近期一项II 期临床研究中，BＲAF V600 突变型黑色素瘤患者接受trametinib 和dabrafenib 联合治疗后中位总生存期(median overall survival，mOS)超过2 年，3 年无进展生存率和3 年生存率分别达21% 和38%。在III 期临床试验中，联合治疗组和dabrafenib 治疗组疗效差异显著，两组患

者mPFS 分别为11． 4 个月和7． 3 个月，而两组严重不良事件发生率和停药率未见明显差异。此外，2015 年FDA 还批准了考比替尼( cobimetinib) 和vemurafenib 的联合治疗。综上，BＲAF 和MEK 抑制剂的联合治疗不仅可以有效提高患者的反应率、延长生存时间，而且其总体毒性可控且较单药治疗并无明显增加。对于BＲAF 突变型晚期黑色素瘤患者，BＲAF 和MEK 抑制剂联合治疗应为其更优选择。

免疫治疗

4. 1 CTLA4单抗
依匹单抗( ipilimumab) 是一种重组人单克隆抗体，与CTLA － 4 结合后可阻断CTLA － 4 与其配体B7 分子的相互作用，从而改善T 细胞的活化和增殖。2011 年FDA 批准了ipilimumab 用于治疗不可切除或转移性晚期黑色素瘤患者。相应试验众多。

4. 2 PD1单抗

2014 年FDA 批准了首个PD － 1 单克隆抗体纳武单抗(nivolumab)用于治疗对其他药物治疗无效的不可切除或转移性黑色素瘤。

2014 年FDA 还批准了另一个PD -1 抗体派姆单抗(pembrolizumab)用于不可手术或转移性黑色素瘤病情进展者和BＲAF 抑制剂耐药且伴BＲAF 突变的晚期黑色素瘤患

者。

4.3 CTLA － 4 单抗联合PD － 1 单抗治疗

为了争取更好的生存获益，越来越多的研究者们致力于免疫联合治疗和疗效评估研究。CTLA － 4 和PD － 1 单抗因在T 细胞活化和肿瘤杀伤等方面作用机制不同且有互补作用，所以此两种单抗联合应用可发挥协同抗肿瘤作用。

靶向治疗联合免疫治疗

目前，靶向和免疫治疗是恶性黑色素瘤的两大主要治疗途径，但其机制截然不同:前者有效率高、疗效迅速，但易产生耐药，有效期较短;后者往往疗效持久，但多为延迟反应且获益者有限。目前已有不少研究证实:MAPK 信号通路抑制剂可促进肿瘤抗原的释放、T 细胞对肿瘤抗原的识别、T 细胞免疫向TH1 反应分化及细胞毒性T 淋巴细胞的聚集，激活NK 细胞并促其扩增，清除调节性T 细胞和减少免疫抑制性细胞因子(如白介素－ 1、6、8、10 和血管内皮生长因子) 的释放;但这些靶向药物发挥抑瘤作用的同时往往会促使细胞表面PD － 1、PD － L1 和TIM － 3 等抑制性分子的表达增加。因此，靶向药物联合免疫治疗( 免疫检查点抑制剂、细胞因子治疗、过继性细胞免疫治疗等)很可能会产生协同增敏作用，发挥早期而强效的抑瘤功能，获得更好的临床疗效，未来应是晚期黑色素瘤治疗的一个可靠选择。目前，靶向治疗联合免疫抑制剂的临床研究正在逐步展开(表1)，其疗效评估值得期待。