What！阿法替尼联合贝伐单抗具有诱导T790M阴转阳的能力！？
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ABC研究
这一观点产生于一项ABC研究的延伸观察。首先介绍一下ABC研究的具体设计及理论。在2017年ASCO报道的一项ABC二期多中心临床试验中，纳入了2014年10月至2017年4月间32名一代/二代EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者。其中44%的患者出现T790M突变，中位治疗方案4线，97%的患者PS评分小于2分，3名患者阿法替尼耐药，44%的患者曾经用过贝伐单抗。
所有患者接受阿法替尼（30mg每天一次）联合贝伐单抗（15mg/kg，每三周一次），17名患者的阿法替尼剂量减量至20mg，2名患者加量至40mg。
结果显示，总有效率18.8%（T790M+组14.3%，T790M-组22.2%；Del 19组20.0%，L858R组11.1%疾病控制率90.7%（T790M+组92.9%，T790M-组88.9%），中位无进展生存期6.3月（T790M+组6.3月，T790M-组7.1月；Del 19组6.3月，L858R组5.1月），总生存期数据仍不成熟。
常见不良反应见表3，主要3级以上不良反应包括高血压40.6%，甲沟炎25%，蛋白尿18.8%，厌食6.3%，贫血症6.3%，口腔炎3.1%，腹泻3.1%，低钾血症3.1%和皮疹3.1%。没有4级以上不良反应、死亡、出血和间质性肺炎。
这一研究为T790M阴性的患者带来可取的方案治疗。
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延伸发现，阴阳转换
在后期的治疗中，耐药是所有患者不可躲过的关卡，而对于EGFR突变患者来说，即时基因检测明确当下基因状况是非常的做法。在ABC研究的患者中，既往18例T790M阴性的患者耐药后13例进行了再次活检，14例T790M炎性的患者中，5例进行了再次活检，活检组织并用于基因检测。令人震惊的是，8例既往T790M阴性的患者在进行阿法替尼+贝伐单抗治疗后再次活检基因状态转化为T790M阳性，比例为62%（8/13）！既往T790M阳性的依然保持阳性不变。
这8例出现T790M阴阳转化的肺癌患者随后接受了9291奥希替尼的治疗，有效率和疾病控制率分别为86%和100%，与既往研究相似。中位治疗治疗失败时间为12.2个月，OS尚未达到。
在文章中，也展示了一例经典案例。73岁男性，EGFR L858R突变，服用厄洛替尼治疗维持一年，进展后，进行支气管镜再次活检，基因检测显示T790M阴性。采用阿法替尼+贝伐单抗作为二线治疗方案，耐药后更换为卡铂+培美曲赛治疗。化疗进展后，患者再次进行了病灶的重新活检。结果显示，T790M竟然表达阳性了，遂而是用9291，病情缓解明显，PR，维持12.2个月治疗失效。
作者论点
T790M阴转阳的情况在既往的研究中也有所报道，发生率在30%-40%，但在ABC研究中，该发生率明显增加，高达62%，提示可能我们先前的治疗方案存在阴转阳的诱导能力。作者对其中的理论机制也进行了猜想诠释。
主要有三点：
（1）阿法替尼+贝伐单抗起到克隆选择作用，阿法替尼对EGFR不常见突变及HER2/4有抑制作用，既往研究提示厄洛替尼联合贝伐单抗对MET扩增也有潜在抑制作用，因此，阿法替尼与贝伐单抗的协同用药可以抑制上述提及的细胞群，而残留具有T790M阳性的细胞，在无药抑制的情况下，这类细胞逐渐增殖成为主流细胞群。
（2）有理论认为当时一代TKI耐药后可能只是暂时性的T790M阴性，一代药物的选择性筛选不够强，在经过阿法替尼+贝伐单抗的继续加强筛选后，T790M的细胞群被培养成主流细胞群，这与（1）中提到的理论相近。
（3）将这种误差归于不同基因检测的敏感性，比如血检的假阴性要高于组织检，因此有必要的时候需要进行双重验证。
另外，对于T790M阴转阳的8例患者，整体的有效率为86%，疾病控制率为100%，TTF为12.2个月，这比既往耐药后直接检测出T790M阳性使用9291的疗效要高一些，是否也是克隆选择导致体内更加高比例的T790M+细胞群。耐人思考。
当然非常遗憾的是，该研究的样本量非常的小，不足以支撑逆转诱导理论，也期待更多数据的验证或否定。
拓展阅读
阿法替尼是一种二代的EGFR-TKI靶药，药物具有两大特点：1.与EGFR不可逆结合，相比一代作用更猛，但对T790M没有很好的疗效；2.EGFR靶点之外，还有HER2靶点，而HER2也是肺癌原始驱动基因，同时作为旁路激活也可介导TKI靶药的耐药。这样一款双重色彩的靶药在TKI耐药耐药后展现出一些用途。
一、9291耐药后HER2旁路激活，阿法替尼强力逆转
患者57岁男性，40年吸烟史，因剧烈干咳确诊肺腺癌，基因检测显示EGFR L858R突变。2016.4口服埃克替尼治疗，疗效维持了11个月后复发，遂行血液基因检测，显示具有T790M突变，于2017.5开始口服奥希替尼治疗。服用9291一个月后，患者虽然肺部转移减少，但是呼吸看男症状加重。CT检查显示胸腔积液增多。无奈之下，抽取患者的胸腔积液进行了基因检测，结果显示，胸水中提取的肿瘤细胞具有HER2扩增和20号外显子V777L的突变。提示埃克替尼的耐药不仅由于产生了T790M继发突变，也存在HER2突变介导的旁路激活。
后医生尝试在9291的基础上，对胸腔积液进行了引流并进行了顺铂的胸腔灌注，但病情依然持续进展。局部处理失败后，医生调整方案，在9291的基础上加上了阿法替尼 30mg 每天一次的治疗，4周后患者出现了明显的缓解，疗效评价PR。同时两药联合的毒副尚可耐受，出现了1级的皮疹和2级的腹泻。
二、阿法替尼联合西妥昔单抗治疗一代和三代TKI耐药的患者
在2019版非小细胞肺癌的NCCN指南中该联合方案有两处推荐使用：（1）用于EGFR一代靶药（易瑞沙、特罗凯）耐药后T790M突变阴性进展患者的治疗；（2）也被推荐用于奥希替尼耐药后多发进展的肺癌患者的治疗。图见下：
此推荐依托的研究是基于一项2014年发表在cancer discovery上的一篇文章。文章题目是“阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药后EGFR突变的非小细胞肺癌患者，无论患者有无T790M突变。”下面详解一下研究内容。
该研究纳入了2010.3-2013.4来自芬兰和美国的201例易瑞沙或特罗凯治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌患者，最终126例患者接受了阿法替尼（40mg/d）+西妥昔单抗（500mg/㎡，每2周）的治疗。其中，57%（71/124）的患者为T790M突变阳性，43%的患者为T790M突变阴性。所有的患者均接受吉非替尼或厄洛替尼的治疗。79%的患者还接受过化疗。试验结果显示：在126例接受阿法替尼+西妥昔单抗治疗的患者中，37例达到部分缓解，有效率为29%。其中22例患者肿瘤缩小≥50%，占总人群的18%。而且比较重要的一点是，T790M阳性的患者的有效率为32%，T790M阴性患者的有效率为25%，P=0.341，并无统计学差异！也就是无论患者有无T790M突变，阿法替尼和西妥昔单抗均可获得相似的有效率。
该方案为T790M阴性的患者以及9291耐药无很好方法的患者提供了临床选择。
参考文献：
1. Does afatinib plus bevacizumab combination therapy induce positive conversion of T790M in previously-negative patients?
2.希望树，原始始文献： Hata A,et al.ASCO 2017, abstract 9034.