二代PD-1国内上市有望！胆管癌即将再添免疫新药M7824
前几天我们平台分享了胆管癌的靶向新药pemigatinib及招募的临床试验，平台患者反响积极，但是鉴于该药只针对FGFR2融合的胆管癌患者，而国内只有5%的胆管癌患者发生FGFR2融合，所以对于大部分不可手术切除的晚期胆管癌患者来说，还是只能接受吉西他滨联合铂类的化疗方案进行一线治疗，有效率只有15-26%且常发生耐药。耐药后很多患者尝试PD-1单抗，但是有效率有限，且耐药。
今天给大家分享升级版PD-1抑制剂——M7824，靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白，目前已经被FDA批准为治疗胆管癌的孤儿药，且国内临床试验也在招募，文章最后给大家分享来自平台患者群的一例胆管癌患者，使用M7824 10个疗程，病灶几乎缩小一半，且持续获益的真实案例，希望给更多患者带来好运。
壹、二代PD-1单抗：M7824双靶问世，肿瘤患者福音！
M7824（MSB0011359C）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的，同时阻断了PD-1和TGF-β通路。下图是它的结构示意图：上半部分是PD-L1抗体区，阻断PD-1：PD-L1通路，发挥一般PD-1/PD-L1抗体的功能；下部分是抗TGF-β区，能够封闭TGF-β通路，减轻其对免疫细胞的抑制，同时也降低癌症转移的机会。鉴于这种独特的作用机制，M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1。初步临床数据显示：M7824“优于”PD-1！
我们都知道肝胆肿瘤现在已经迎来免疫联合的时代，单一的免疫单药疗效有限，所以，从设计上来说，M7824同时针对PD-1和TGF-β靶点，比单独PD-1的抗体可能会有优势。
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贰、M7824二线治疗胆管癌的ORR为23%
M7824治疗胆管癌的最初数据在去年10月的ESMO大会上进行了汇报。该试验纳入30例接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲胆管癌患者。
结果发现：
全部30名患者的客观缓解率（ORR）为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。
10例患者（33.3％）出现3级或更高级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的3级TRAEs是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）。
基于这项试验，美国食品与药物管理局 （FDA）授予M7824治疗胆管癌（biliary tract cancer，BTC）的孤儿药资格认定，这是M7824获得的首个监管资格认定，也是双功能免疫疗法首次被指定用于胆管癌的治疗。
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叁、M7824在国内开展胆管临床试验：
一线化疗失败，无对照组！
目前该药在国内也在开展二线治疗胆管癌患者的II期单臂临床试验，也就是说没有对照组，没有安慰剂。这是一项评估一线化疗治疗失败或无法耐受的局部晚期或转移性胆管癌受试者中考察M7824单药治疗有效性的II期研究。M7824的使用剂量和频率为：静脉给药，固定剂量1200 mg输注1小时(-10分钟/+20分钟；即50至80分钟)，每2周1次。
这是一项国际性多中心的临床试验，其中总体141人，中国50人；
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肆、真实案例分享：胆管癌患者使用M7824，疗效持续，肿瘤缩小近50%！
话说到此，感觉很多人对这个药物还是很模糊，不真实。我们就给大家分享我们平台患者群里一例真实入组该临床试验，且真实获益的胆管癌患者使用M7824的过程史，希望给更多患者带来希望。
患者基本情况：
患者，男，50岁。2018年3月份进行手术，病理显示为肝内胆管癌，高分化。
既往6次化疗，病情进展：
确诊后行6次化疗（吉西他滨+铂类），为了增加免疫力，期间服用了中药槐耳颗粒。一年之后复查，发现疾病进展，出现腹膜淋巴结转移，以及切口断端复发。当时主任医生给了2个选择，一是继续化疗联合靶向药物联合射频消融。二是入组M7824。患者最终考虑选择入组新药临床试验，2019年8月末入组。
M7824治疗4次之后PR，截止目前持续获益：
Ø 2019年9月23日 行第一次使用M7824（1200mg），输液过程中没有太多副作用。
Ø 2019年10月9日，行第二次用药，治疗前血项检查，发现癌胚抗原CEA和CA199都下降。CEA为22 ng/ml（参考范围0-5ng/m），CA199为177 U/ml（参考范围0-37 U/ml）。
Ø 2019年10月22日,行第三次用药, 治疗前检查血项，CEA下降到13ng/ml，CA199下降到48.8 U/ml。
Ø 2019年11月5日,第四次用药，治疗前检查血项，发现CEA 为7.5ng/ml（参考范围0-5ng/m），CA199回归到正常值10.95 U/ml。
Ø 2019年11月18日，第4次用药后，进行了第一次肿瘤评估。结果病灶缓解PR，达到39.55%。大网膜从43*42mm转为小结节。双肺的多发结节变为微小结节。血检发现AFP,CEA和CA199都在正常范围内。
Ø 2019年11月19日行第5次用药，2019年12月7日行第6次用药，用药前，出现了肝损伤，进行一些护肝治疗。
Ø 2019年12月22日，第7次用药前，血检发现，CA199＜6 U/ml,CEA正常，但出现了甲亢。停药一星期。
Ø 2020年1月4日，第8次用药，用药前还是甲亢。
Ø 2020年3月2日行第9次用药，因为疫情期间，2个月内用一次。原发灶肿瘤评估：继续PR。达到45.34%。
Ø 现在第十次用药结束。还是肝损伤严重，现在在护肝降酶，补钾治疗。
患者主诉，M7824使用期间的副作用有：皮肤痒，牙龈出血，流鼻血，肝功能异常，现在是甲减。和化疗，靶向比，副作用小。
感谢群里刘先生对于疾病治疗的分享，也希望刘先生可以持续获益，完全康复。
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参考文献：
2019 ASCO
CDE网站
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