心脏病专家需要更多地关注非酒精性脂肪性肝病
讨论嘉宾
Seth J. Baum（鲍姆）：医学博士，FACC，FAHA，FNLA，FASPC。预防心脏病学家和临床脂质学家，美国预防性心脏病学会前任主席。
Jay H. Shubrook（舒布鲁克）：家庭医生，加州托罗大学教授。
下文根据鲍姆和舒布鲁克两位的对话整理。
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease , NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。NAFLD包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis , NASH）及其相关肝硬化。
NAFLD影响着 20%～40% 的人口。其中10%～20%为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%。80%的肥胖和糖尿病患者同时患有某种形式的脂肪性肝病。随着肥胖和2型糖尿病的双重流行，脂肪肝变得如此普遍，以至于我们在体检和初级保健中对它都有点儿麻木了。
NASH的特征是肝脏中脂肪的过度积累，引起肝细胞的应激反应和损伤，导致炎症和纤维化，严重患者可进展为肝硬化、肝衰竭、癌症并最终死亡。NASH是美国和欧洲肝移植的主要原因。我们需要找到这些从不饮酒，没有其他危险因素，但却患上肝硬化的病人。
非酒精性脂肪肝疾病(约占全球人口的25%)的发病范围从SFL到NASH(肝脏中存在细胞损伤和炎症)，再发展为纤维化导致的肝硬化，最后的结局可能是肝细胞癌和肝移植。NASH现在是女性肝移植的头号原因，男性当然紧随其后。代表了疾病的巨大负担。
1
我们要讨论的问题是NAFLD对心血管疾病的影响。NAFLD特别与心脏有关，典型的表型是NASH、中心肥胖、高甘油三酯、低HDL，大量含ApoB -100的脂蛋白，高血压，可能合并糖尿病，当然还有胰岛素抵抗。这些都是心血管疾病的危险因素。因此，脂肪肝患者最终也会发展为心血管疾病。不幸的是，大多数心脏病专家都没有重视脂肪肝。因为流行程度如此之高，又没有好的治疗方法，只好予以放弃了。
NAFLD应该被认为是一种炎症性疾病，如果只是把它看成一个简单的肥胖问题，那我们就回到了一个不太努力的方式上去了。
这一领域的候选药物的开发考虑了三个问题（尽管通常有些重叠）：炎症、代谢紊乱和纤维化。NAFLD就像糖尿病一样，受到各种细胞、激素、趋化因子和细胞因子的影响。
NAFLD或NASH患者的内皮功能受到影响，发生氧化应激和炎症，从而影响斑块的形成、斑块的不稳定性、心律失常的发生等。但我们必须明白，所有这些非常复杂的代谢紊乱会与其它的心血管不良作用相互影响。
从全科医生的角度来看，通常把治疗性减肥视为糖尿病的基础治疗。其它的生活方式干预也会产生影响，包括避免饮酒。
我们也在非糖尿病的NAFLD或NASH患者中使用维生素E，有时在合并糖尿病的患者中使用吡格列酮。这方面可能会有一些新的研究和推荐。
关于吡格列酮和维生素E，它们没有被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于NAFLD或NASH这种适应症，但肯定可以在这种情况下使用。吡格列酮有水肿、液体潴留和其他潜在的心血管问题。这可能是它没有被广泛使用的原因之一。
2
文献表明，体重减轻10%会导致肝脏脂肪消退，纤维化甚至NASH的消退。NAFLD最乐观的目标通常是减肥5%。然而，要体验这些好处，必须持续减肥，需要实施糖尿病预防计划或者那些低热量干预。
舒布鲁克医生团队在这些项目中，使参与者的净体重减少了5%。这只是一年之后的情况，需要在患者的余生中保持。但这比我们过去要好。从历史上看，如果病人平均每人每年只增加一磅，就是向前迈出了一步，表明有可以改进的空间。
治疗脂肪肝，需要内分泌科医生、肝脏科医生、心脏科医生，肾脏科医生和初级保健医生（家庭医生）一起工作。这是一个非常具有挑战性的问题，虽然目前还不是一个非常务实的典型实践，希望以后会有办法做到这一点。
初级保健医生如何才能最好地与心脏病专家合作？
第一步是确定可能患有NASH的高危患者。你可以为他们作肝脏的超声波检测，以便确定肝纤维化和脂肪的程度，有助于你更好地了解病人的风险水平。然后建议他们去心脏病科就诊。这样做，将会引起心脏病专家对脂肪肝的关注，从而改善治疗，降低心血管风险。
脂肪肝患者的心血管事件和心血管死亡的风险肯定会增加。有一些相关研究的证据。例如，患者脂肪肝的程度与其颈动脉内膜-中层的厚度增加相关。Kim和他的同事在韩国进行的另一项研究显示，如果患有脂肪肝，基线时冠状动脉钙化得分为零的人，4年后冠状动脉钙化的风险增加两倍。我们知道冠状动脉钙化是心血管事件的高度预测因素。
让心脏病专家把注意力集中在降低脂肪肝患者的心血管疾病的风险上，无疑会产生积极的意义和非常大的影响。
3
重要的是，我们要开始将肥胖视为不仅仅是一个身形问题，而是一个会引起炎症、肝脏，心血管疾病的问题。脂肪毒性（lipotoxicity）这个词出现在文献中是有原因的。血液中的游离脂肪酸增多，超过组织对游离脂肪酸的氧化能力和脂肪组织的储存能力，导致大量游离脂肪酸向非脂肪组织细胞内转移，继而造成组织细胞的慢性损伤，这种现象称为脂毒性。餐后高甘油三酯血症——这对身体是相当有害的。它会导致脂肪肝，损害葡萄糖耐受性。
脂毒性已经成为多种疾病高发的共同、重要的环境因素。例如，很多代谢疾病，例如肥胖、II 型糖尿病伴随着因过多脂肪酸进入细胞而产生大量的毒性。我们真的需要加以注意并尽早采取非常认真的干预。
4
NASH是少数没有任何标准疗法的常见病之一，这也是工业界愿意进行巨额投资的唯一原因。2018年辉瑞、诺华两巨头宣布将共同开发NASH组合疗法，更增加这个领域热度。EvaluatePharme则预测全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元。
目前大约有50种药物正在研发中，用于治疗NASH和伴有纤维化的NASH。它们被分为抗炎，抗纤维化和促进新陈代谢三类。
甲状腺素受体是核受体、有四个亚型，其中影响脂肪代谢的β-1主要在肝脏表达。早就知道甲状腺素受体激动剂显著降低胆固醇，但安全性一直是个关键障碍、尤其是心脏毒性。开发甲状腺β受体激动剂的Viking Therapeutics，公布了VK2809在NAFLD的二期临床试验结果，患者使用12周5毫克VK2809使肝脂肪蓄积下降54%，安慰剂为9%。
Akero Therapeutics公司的AKR-001是一款新型的成纤维细胞生长因子激动剂, 在40例治疗结束后接受组织活检的应答患者中，48%的患者在非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）无恶化的情况下，肝脏纤维化实现至少一级的改善，28%的患者实现了至少两级的纤维化改善。研究人员观察到，所有剂量组在16周研究期间均出现平均体重减轻，70 mg剂量组在第16周时体重减轻3.7公斤（约8磅），达到统计显着水平。同时，血糖控制产生具有临床意义的改善.
Axcella Health公司的新药AXA1125是一种新型内源性代谢调节物，旨在解决肝脏健康相关的代谢、炎症和纤维化现象。AXA1125降低人肝细胞中的甘油三酯；抑制有氧糖酵解，同时保留人巨噬细胞中的总ATP水平；减少ProC3和其他关键纤维化标志物，包括减少人类星状细胞的活化和增殖。
不过到目前还没有赢家。我们还没有获得FDA批准的药物。一旦某个开发的药物第一个取得了突破，游戏真的就会改变。
end
周
三
相
见
《 鲁 原 心 论 坛 》
陈鲁原
广东省人民医院心内科
广东省心血管疾病研究所