副肿瘤综合征的神经系统损害

副肿瘤综合征(Paraneoplasic Syndrome)是在某些恶性肿瘤患者体内,肿瘤未转移的情况下引起的远隔自身器官功能的异常改变。副肿瘤综合征可影响到体内的许多器官和组织,如内分泌、神经肌肉、结缔组织、血液系统和血管,导致相应器官组织异常改变[1],并非是恶性肿瘤直接转移或浸润所影响的远隔自身器官。其中,发生在神经系统如中枢神经、周围神经、神经肌肉接头或肌肉的病变,称之为神经系统副肿瘤综合征(NPS)。其发生率较低,并因肿瘤类型的不同而异[2]。

但由此综合征所造成的损害而出现的临床表现较肿瘤本身更早,也可更为严重,因此,在临床上对此综合征要高度重视,一旦诊断确诊后或高度疑诊此病时,应积极寻找恶性肿瘤的证据[3]。所以,NPS对恶性肿瘤的早期诊断具有重要的临床意义。

NPS可累及神经系统的任何部位。累及中枢神经系统,产生多灶性白质脑病、小脑病变、边缘性脑炎及脑干脑炎等,也可累及周围神经产生多发性神经病、复合性单神经病和累及神经肌肉接头性疾病,如Lamber-Eaton肌无力综合征、多发性肌炎、皮肌炎等。

本文所阐述的一些病损是较为少见的NPS。一些常见的NPS如多灶性白质脑病、Lamber-Eaton肌无力综合征、多发性肌炎、皮肌炎等不在此叙述。同时因神经系统副肿瘤综合征(NPS)的病因和发病机制目前不十分清楚,故在此也不叙及。

1 副肿瘤性边缘性有脑炎和脑干脑炎

NPS的原发肿瘤以小细胞肺癌或何杰金氏病多见,卵巢癌、恶性胸腺瘤有时也可导致本病。它所出现的远隔效应,表现为中枢神经系统的灰质区域出现炎性和神经退行性病变。NPS并非是一局灶病损,在中枢神经系统各层次中均有病理出现,其主要病理特点为大量神经元脱失,小胶质细胞增生及周围血管淋巴细胞呈套状聚集浸润,大脑半球和边缘叶最易受累[4]。

临床上表现为遗忘综合征,特点为进展性痴呆和明显的近事记忆力损害、学习新事物能力明显下降,远事记忆力损害较轻。在许多的病例中,遗忘综合征呈进行性进展,直到发展为痴呆。此外常伴有其他部位,如小脑、延髓、锥体束等损害而产生相应的临床症状。脑干脑炎除有相应颅神经麻痹外,有时可表现为中枢性换气不足。脑电图有时表现为弥漫性慢波或棘波存在,MIR在中颞叶、海

马、扣带回、岛叶等结构中可见到异常的信号影像。实验室检查发现,在脑脊液中有少量的单核细胞增多,中等程度的蛋白升高。其诊断主要依据临床症状和体征,且已排除了脑实质和脑膜转移及代谢性疾病后,才能确立。目前还没有特效治疗手段,在原发肿瘤治疗后,边缘性脑炎症状可以缓解。同时应用大量的B族维生素可改善遗忘综合征的恶化程度。

2 副肿瘤性小脑变性

一些肿瘤如燕麦细胞性肺癌、卵巢癌或何杰金氏病及乳腺癌等可产生远隔症状而累及小脑,造成小脑变性。它可影响小脑蚓部和小脑半球。小脑受损的症状在肿瘤症状出现之前或之后,临床上呈亚急性进展,其特征性表现为小脑性共济失调,构音障碍,恶心、呕吐等,眼球震颤较见少,肢体的共济失调不对称。神经系统症状可先无恶性肿瘤症状,个别病例甚至可远隔数年[5]。同时起病方式可类似于脑炎或脑血管病,这给寻找原发病带来困难。

电子计算机断层扫描(CT)早期可正常,后期可有小脑萎缩。有报道抗一浦肯野氏细胞抗体如抗Yo抗体、抗Hu抗体等,有时在血液中可以被检测到,但特异性不高[6]。脑脊液中有中等程度淋巴细胞增多以及蛋白升高。在原发肿瘤得到控制后,小脑症状也有不同程度的改善。

3 副肿瘤性眼肌阵挛

本病为一罕见的副肿瘤综合征,儿童及成人均可发病[7],其主要临床表现是眼球不自主、无节律、无固定方向的高波幅,集合性扫视动作同时伴有眨眼动作,常和肌阵挛合并存在,也可合并有共济失调、构音障碍等症状。在儿童常伴发有神经母细胞瘤,成年人可伴发多种肿瘤,以小细胞性肺癌多见,此外为乳腺癌、子宫颈癌、髓质甲状腺癌。其病理特征与临床表现不一致。但大多数患者的病理改变为小脑的浦肯野氏细胞弥漫性脱失。

CT扫描常无异常发现,MRI检查有时可见脑干部位异常信号影[8]。脑脊液中有轻度的白细胞增多以及轻度的蛋白升高。对眼肌阵挛患者,临床上多见于代谢性、中毒性脑病或脑炎,但伴有隐匿的恶性肿瘤患者也并不少见。因此临床上要多加注意。有报道在部分合并有乳腺癌的患者血清和脑脊液(GSF)中存在抗-RI抗体[9]。本病对皮质激素治疗的反应良好,可能与抑制免疫应答有关。激素治疗有效,故在原发神经母细胞瘤切除后,应用激素治疗对眼肌阵挛仍然有必要。

4 副肿瘤性脊髓病

肿瘤的远隔效应可出现脊髓的损害。其临床表现形式不尽相同。亚急性起病的横贯性脊髓损害,病程呈现进展性,以胸段脊髓受累多见。病理检查常显示灰质和白质有明显坏死,故又称为亚急性、坏死性脊髓病,常影响多节段,其发病机制目前不清楚,但普遍认为与自身免疫有关。

本病为多种恶性肿瘤所致,但以肺癌为多见,其次为淋巴瘤、甲状腺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肾细胞癌。亚急性起病,逐渐发展为完全性横贯性脊髓损伤。其首发症状为不对称的双下肢无力,随临床症状发展可出现截瘫、大小便失禁、感觉障碍,但无疼痛发生。在病程中受损的平面可不断上升,可因呼吸肌受累而死亡。神经系统查体可有感觉平面,但临床症状的出现与肿瘤的病程并不一致[2],可在肿瘤被发现前或在肿瘤缓解期出现。此病脑脊液(CSF)检查可有蛋白增高,应用脊髓碘油造影及相应的脊髓节段磁共振(MRI)检查,可见病变节段脊髓肿胀[8]。本病通常不出现背痛或脊柱的叩击痛。应用免疫抑止剂治疗和对原发肿瘤的治疗后,均无助于本病的恢复。

5 副肿瘤性亚急性运动神经病

本病起病晚,病程长,进展缓慢。不象其他许多神经系统副肿瘤综合征(NPS),本病可自发停止进展而处于相对稳定状态。临床表现为亚急性、进行性下运动神经瘫痪,肢体无力以双下肢为主,不伴有疼痛,可有肌力减退、肌肉萎缩、腱反射减弱或消失及肌束震颤。

本病症状仅限于下运动神经元受损,但无脑神经运动核受累,MIR和脑脊液(CSF)正常,或CSF有轻度蛋白-细胞分离,细胞数正常,肌电图检查可显示有失神经表现,可检测到肌束震颤波,而运动感觉神经传导速度正常,因此可与其它周围神经病相鉴别。本征的病理表现为脊髓前角细胞变性,表现为脱失、退行性变[10]。

脊髓后索病变明显。本病多伴发有何杰金氏病或其他恶性淋巴瘤,且多发生于恶性肿瘤诊断之后,常在肿瘤缓解期出现神经系统受损的症状、体征,故认为是肿瘤综合征的一种类型[11]。

6 副肿瘤性感觉神经元病

本病较少见,又称为唯一的失传入神经病。本病病程呈亚急性,发病年龄较大,有统计显示在50~60岁为高发阶段,女性多见[12]。病人常有严重的肢体深浅感觉消失,有时可累及面部和舌部,神经系统检查发现四肢远端的各种感觉缺失,下肢较重,深感觉障碍最为明显,感觉性共济失调,可造成病人无法生活自理,可有假性手足徐动等症状。发病初期症状多不对称,随病情发展呈对称性感觉障碍,肌力则相对正常。

本病的运动神经传导速度基本正常,肌电图上无失神经电位存在,但其感觉神经电位波幅明显降低或消失。脑脊液(CSF)可见蛋白含量增高。本病主要是由小细胞性肺癌所导致,也可见于淋巴瘤患者。同时也可与其他NPS共同存在,如多发性肌炎、皮肌炎等。本病发病机制不详,但有报道血清及CSF中可以检测出抗-Hu抗体[13]。本病的病理改变主要表现在脊髓的后根神经节内。

本病目前尚无特效治疗。其感觉障碍一般很难恢复,可应用皮质激素、免疫球蛋白静脉注射,但疗效不肯定。在应用上述治疗或在原发肿瘤切除后,其感觉障碍也很难恢复。

7 副肿瘤性感觉运动神经病

本病较单纯性感觉神经病多见。此病最常见为亚急性起病,病程进展缓慢,可有缓解复发特点,临床症状以四肢远端无力,感觉障碍和腱反射减弱或消失,下肢重于上肢。

本病脑脊液(CSF)检查蛋白含量增高,但细胞数正常[14]。肌电图检查可有失神经电位,有自发纤颤电位,运动单位减少。其病理改变为节段性脱髓鞘或可见节性脱髓鞘病和轴突变性并存。

本病最常见于肺癌,其次为淋巴瘤、骨髓瘤。本病急性起病者应于Guillain-Barre综合征进行鉴别。本病目前无特殊治疗,但有报道应用免疫抑制剂治疗可部分缓解症状[15]。

总之,NPS对恶性肿瘤的早期诊断具有重要的临床意义,在临床上应对副肿瘤综合征高度的重视。

参考文献

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文献出处：季朝亮.副肿瘤综合征的神经系统损害[J].神经疾病与精神卫生,2008(03):230-231.