脑出血血肿扩大的预测因素及预测评分系统
在我国，脑出血占所有卒中的18.8%～47.6%，出血后数小时内常出现血肿扩大，加重神经功能损伤，超过70%的患者发生早期血肿扩大或累及脑室。血肿扩大通常被定义为在发病24h复查头部CT，脑出血量较基线脑出血量增加6ml或增加33%。脑出血是一种致残率、致死率高的疾病，其病情变化快，医疗费用支出多，容易发生医疗纠纷，已成为一项重大公共卫生问题，需引起广大临床医师的关注。因此，预测血肿扩大对于脑出血的治疗及预后至关重要。现就其预测因素及预测评分系统研究进展综述如下，希望应用于临床，并了解潜在的治疗机会。
1影像学预测因素
1.1 非增强CT(non-enhanced CT，NCCT)
高麟等回顾性分析了324例高血压性脑出血患者临床资料，发现形态不规则的血肿较形态规则的血肿扩大概率更大，高达84.4%的不规则形态血肿出现了血肿扩大；此外，NCCT所示混杂密度血肿较均匀密度血肿更容易出现血肿扩大[血肿扩大率69.9%(158/226)比23.5%(23/98)，P<0.05]，血肿破入脑室较血肿未破入脑室更容易出现血肿扩大[血肿扩大率79.7%(51/64)比50.0%(130/260)，P<0.05]。
Boulouis等对784例脑出血患者的临床资料通过多因素Logistic回归分析，提出NCCT上低密度灶为预测血肿扩大的独立危险因素(OR=3.42，95%CI：2.21～5.31，P<0.01)。研究者将NCCT上低密度灶定义为以下4种类型中的1种或以上：(1)类似脑组织密度且边界清晰；(2)类似脑组织密度且边界模糊；(3)类似水肿或脑脊液密度；(4)存在液平的混杂密度。另外，血肿表面的低密度被排除，以避免部分体积误差。研究者同时在另一队列(245例)中进行演示，结果仍显示NCCT上低密度灶对血肿扩大具有独立的预测价值(OR=4.37，95%CI：2.05～9.62，P<0.01)。
Li等提出“岛征”为预测血肿扩大的一种NCCT征象，将“岛征”定义为：(1)≥3个散在的小血肿均与主血肿分离；或(2)≥4个小血肿部分或全部可能与主血肿相连。散在的小血肿可以是圆形或椭圆形，并与主血肿分离。与主血肿相连的小血肿应呈气泡状或芽孢状，但不呈分叶状。“岛征”预测血肿扩大的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为44.7%、98.2%、92.7%和77.7%。经过对患者年龄、格拉斯哥昏迷评分等数据进行调整，“岛征”仍为脑出血患者预后不良的独立预测因素(OR=3.51，95%CI：1.26～9.81，P=0.017)。
Li等将“黑洞征”定义为：(1)低密度(黑洞)包含于相对高密度血肿区内；(2)低密度区可以是圆形、卵圆形也可以是棒状，但不能与周围组织相连；(3)低密度区与高密度区有可辨认的分界；(4)高低密度区之间CT值至少相差28HU。研究纳入206例患者，发现“黑洞征”在血肿扩大组较非血肿扩大组中更常见。“黑洞征”预测早期血肿扩大的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为31.9%、94.1%、73.3%和73.2%。研究者认为“黑洞征”可以作为预测血肿扩大的独立危险因素(OR=7.55，95%CI：3.15～18.11，P<0.01)。
杨文松等前瞻性纳入244例脑出血患者，对“混合征”和(或)“黑洞征”预测原发性脑出血患者早期血肿扩大的价值进行分析，认为二者均为血肿扩大的独立危险因素，并提出与单一征象相比较，“混合征”联合“黑洞征”对脑出血早期血肿扩大的预测能力更好。
Rodriguez-Luna等提出超早期血肿扩张速度(uHG)的概念，其定义为基线血肿体积(ml)与发病至基线CT时间(h)的比值。uHG是急性脑出血患者血肿扩大和临床不良预后的独立预测指标(OR=1.06，95%CI：1.03～1.10，P<0.01)，uHG>4.7ml/h可以提高CT血管成像(CTA)“点征”对预测血肿显著扩张、早期神经功能恶化、90d病死率、不良预后的敏感度，高uHG和CTA“点征”的联合使用可以更有效地预测血肿扩大率。曾令洲等则认为，uHG≥4ml/h为血肿扩大的独立危险因素。
目前大多数基层医院都配备NCCT检查设施，NCCT为脑出血患者诊断最基本的影像学检查，其具有无创、成像快、费用低等优点。NCCT检查用时短，便于临床医师快速地完成患者颅内情况评估，对可能出现的脑出血血肿扩大进行预测。上述征象均可通过NCCT影像进行判读，但一些征象的定义较复杂，在急诊接诊时需要更多的时间进行判读，且其准确性有赖于医师的经验。
1.2 CTA
Wada等在2007年通过前瞻性研究，提出CTA“点征”(在CTA原始图像上见到血肿内部有1个或更多的1～2mm大小的点状强化病灶)为预测血肿扩大的独立危险因素。“点征”预测血肿扩大的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和似然比分别为91%、89%、77%、96%和8.5。有“点征”的患者中位住院时间较长，取得良好疗效的患者较少。随后的研究验证了CTA“点征”的预测价值。但不同研究表明“点征”出现频率与预测能力的不同可能与从发病至进行CTA之间时间的差异有关。Dowlatshahi等进行了一项患者层面的Meta分析，从2051项研究中纳入12项共包含1176例患者数据。“点征”总体出现频率为26%，发病2h内为39%，发病8h后下降至13%(I2=283.5，P<0.01)。“点征”对显著的血肿扩大的阳性预测价值随着CTA时间的增加而降低。
Orito等将“渗漏征”阳性定义为：比较CTA像及其延迟像(5min后)，设定1个直径为10mm的感兴趣区域，并计算其HU值，即感兴趣区域内的HU值增加>10%。在预测血肿扩大方面，“渗漏征”的敏感度(93.3%)及特异度(88.9%)高于“点征”的敏感度(77.8%)及特异度(73.8%)，且“渗漏征”与不良预后显著相关[有“渗漏征”患者预后良好率(20.0%)低于无“渗漏征”患者(51.1%)，P=0.03]。
目前脑出血血肿扩大的机制尚不明确，通常认为上述CTA征象可能与血管损伤、对比剂外渗相关。除预测血肿扩大的可能性外，CTA还可明确颅内血管病变情况，如有无脑血管畸形、动脉瘤等，便于指导下一步临床诊疗。不过多数基层医院不具备急诊完善CTA的能力，而对于有能力急诊完善CTA的医院，仍需考虑其他问题，如对比剂增加患者的肾脏负担、CTA的费用高于NCCT、检查时间对于危重患者过长等。
1.3MRI
多项研究对脑微出血灶与血肿扩大的关系进行了探讨。贾永林等纳入140例高血压脑出血患者，并在入院后立即行CT及MR检查，结果表明，血肿扩大的高血压脑出血患者中，71.4%(15/21)存在脑微出血灶，但在无血肿扩大的患者中，脑微出血灶阳性率仅47.9%(57/119)，二者阳性率差异有统计学意义(χ2=4.215，P<0.01)。但目前相关研究尚未将脑微出血灶的数目与血肿扩大联系起来，还需进一步深入分析。
2非影像学预测因素
Chan等研究结果表明，抗血栓药物的使用为血肿扩大的预测因子(OR=1.9，P=0.04)，抗血栓药物包括抗凝、抗血小板聚集药物等。Flibotte等通过前瞻性队列研究发现，华法林并不增加基线出血体积，但增加了院内血肿扩大的风险(OR=10.4，95%CI：2.2～49.7，P=0.003)，并认为该扩大风险对脑出血患者血肿扩大后病死率有增加趋势(OR=3.5，95%CI：0.7～8.9，P=0.14)。另一研究表明，华法林的使用为血肿扩大的独立危险因素(OR=1.99，95%CI：1.27～3.11，P<0.01)。随着新型抗凝药物的使用增多，研究表明，服用利伐沙班的患者较服用华法林的患者血肿扩大有减少趋势[0%(0/5)比21%(10/48)，P=0.57]。Burchell等认为，血小板活性的降低可能较抗血小板聚集药物在预测脑出血风险、血肿扩大和预后方面更有效。
Qureshi等通过一项多中心前瞻性研究发现，血糖水平升高的脑出血患者预后不良的风险是血糖水平下降者的2倍以上(RR=2.64，95%CI：1.03～6.75)。另2项研究结果同样表明，高血糖为脑出血血肿扩大的独立危险因素。以上研究结果为临床积极降低血清葡萄糖水平以降低脑出血患者血肿扩大等风险提供了依据。Zhang等通过前瞻性观察性队列研究发现，低入院离子钙(<1.12mmol/L)与血肿扩大存在相关性(OR=0.300，95%CI：0.095～0.951，P=0.041)，并认为离子钙为不良预后的预测因素(OR=0.192，95%CI：0.067～0.554，P=0.002)。
但Jafari等认为，虽然一些研究结果表明了离子钙与血肿扩大存在相关性，但其因果关系及生理机制尚不清楚。可能的机制包括低离子钙水平下的高血压、凝血功能障碍、血小板功能障碍等。此外，低离子钙也可能只是急性脑出血炎性反应产生的生物学标志物。一些研究结果显示，如白细胞计数、超敏C反应蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、年龄、饮酒史、体温、载脂蛋白E基因、血浆基质金属蛋白酶-9、凝血功能障碍、格拉斯哥昏迷评分、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分也与血肿扩大存在相关性。
研究结果表明，入院后的治疗与血肿扩大存在相关性，如重组因子Ⅶa可以限制血肿扩大，过早使用甘露醇可使急性期脑出血血肿扩大[6h以内及6h后应用甘露醇组疗效差异有统计学意义(χ2=5.263，P=0.022)]，早期强化降压治疗能够减少血肿扩大[早期强化组血肿扩大率比对照组：5.6%(4/71)比24%(22/91)，P<0.01]等。研究者通过上述研究希望可以将其发现用于临床治疗，不过仍需更多的前瞻性研究来进一步证实。
3预测评分系统
3.1“九分法”
Brouwers等在2014年提出了“九分法”(评分0～9分)，纳入了华法林药物服用史(2分)、发病至首次行头部CT时间(≤6h2分，>6h0分)、基线血肿体积(>60ml2分，30～60ml1分，<30ml0分)、CTA“点征”(“点征”3分，未做CTA1分，无CTA点征0分)作为变量来评价血肿扩大的风险。通过对符合入组标准的817例患者的临床数据进行分析，建立该评分模型，并在另一连续脑出血患者队列(195例)中进行独立验证。结果表明，随着评分的增高，血肿扩大的发生率也随之增高(0分时发生率为5.7%，9分时发生率为80.0%)。同时该评分对在院及发病后3个月的病死率也有一定的评估价值，4～9分的患者(247例)，在院及发病后3个月的病死率分别为41.3%(102/247)及50.2%(124/247)，而0分的患者(70例)二者分别仅为2.9%(2/70)及5.7%(4/70)。该模型对推导队列及外部验证队列患者血肿扩大风险预测评分的C统计量(C-statistics/C-index)分别为0.72和0.77，提示该模型对脑出血血肿扩大高低风险人群的区分度好。
3.2 BRAIN评分(“二十四分法”)
Wang等在2015年提出了BRAIN评分(评分0～24分)，该研究的样本量大，且收集的数据为简单的常规变量，纳入了抗凝治疗(服用华法林药物，6分)、发病至首次行头部CT时间(≤1h5分，1～2h4分，2～3h3分，3～4h2分，4～5h1分，>5h0分)、基线血肿体积(>20ml7分，>10～20ml5分，≤10ml0分)、再出血(4分)、脑室内出血(2分)作为变量来评价血肿扩大的风险。其数据来源于INTERACT1和2。研究者根据推导队列(INTERACT2，964例)的数据得出BRAIN评分(C统计量为0.72)，并在验证队列(INTERACT1，346例)中进行验证，证实该评分对于预测血肿扩大有好的区分度(C统计量0.73)和校准度(H-L检验，P=0.82)。该研究同时也存在一些局限性，如未包含发病至首次行头部CT时间>6h的患者等。
3.3 HEP评分
Yao等在2015年提出了HEP评分(评分0～18分)。该评分回顾性收集了237例脑出血患者的临床资料，确定了6个变量，包括发病至首次行头部CT的时间(<3h3分，≥3h0分)、痴呆病史(4分)、吸烟(3分)、抗血小板聚集治疗(3分)、格拉斯哥昏迷评分(3～5分3分，6～8分2分，9～11分1分，12～15分0分)、基线CT上蛛网膜下腔出血(2分)，并从原始数据中随机抽取样本进行内部验证，该评分模型的自举校正C统计量为0.76，对于血肿扩大有好的区分度。研究者认为，原发的自发性脑出血并发的非创伤性蛛网膜下腔出血可能是早期血液外渗进入脑实质和邻近的蛛网膜下腔的标志。此外研究者观察到，合并蛛网膜下腔出血者多为脑叶出血，由此推测可能与脑淀粉样血管病相关。但该研究未在内部或外部的独立队列中进行验证，因此仍需进一步验证。
3.4“七分法”
Huang等在2018年通过纳入了CT平扫的3个征象建立了一个0～7分的评分系统来预测基底节区脑出血的血肿扩大风险，其变量包含发病至首次行头部CT的时间(≤6h1分，>6h0分)、基线血肿体积(≥30ml1分)、脑室内出血(1分)、抗凝治疗(或国际标准化比值>1.5，1分)、“岛征”(1分)、“混合征”(1分)、CT“旋涡征”(1分)。上述3个征象，其本质反映了血肿密度及形状的改变。研究者通过266例患者的数据推导出该评分系统，认为随着评分从0分至7分，其血肿扩大发生率从3.45%升至100%。文章中通过1例典型的基底节脑出血患者病例对评分系统进行临床应用。该研究采用CT平扫而非CTA，便于在基层医院实施，无对比剂对肾脏的负担，并减少了费用。但该研究系统仍需进一步验证。
3.5HEAVN评分
Miyahara等在2018年提出了HEAVN评分(评分0～8分)，对该中心622例患者数据进行回顾性分析，将其中457例作为推导队列，165例作为验证队列。该评分在预测血肿扩大时两个队列的C统计量分别为0.81和0.80，显示了该评分的高区分度。对于预测次要结局(14d神经功能恶化)时也得到类似结论。该评分不仅对血肿扩大进行了预测，并对神经功能恶化也进行了预测。该评分系统包含基线血肿体积(>30ml，1分)、抗凝治疗(2分)、血肿周围水肿(1分)、血肿不均匀性(2分)、CT“边界”形成(2分)等变量。研究者对血肿不均匀性的定义为主要血肿包含数个不规则低密度，对“边界”形成的定义为在不同密度区域之间有界限清楚(水平或弯曲)的“边界”。但上述定义不够明确，使得阅片结果存在一定主观性。
3.6NAG评分
Sakuta等在2018年提出了NAG评分，该研究回顾性收集了118例患者，包括反映卒中严重程度的基线NIHSS评分(≥10分1分)、抗凝治疗(1分)及高血糖(≥7.39mmol/L1分)，总分为0～3分。该研究结果表明，NIHSS评分较格拉斯哥昏迷评分更能反映轻、中度神经系统症状的严重性。此外目前尚不清楚高血糖为脑损伤所致应激性增高，还是高血糖促进了脑损伤的发生。与上述其他评分比较，NAG评分未纳入诸如基线血肿体积、血肿不均匀性等头部CT观察指标，存在一定局限性。
有研究者对于上述评分的预测价值进行了研究。牟振弘等认为“九分法”能够有效预测血肿扩大及不良临床预后。Huynh等对“九分法”与BRAIN评分进行了验证，认为二者对血肿扩大(脑出血量增加>6ml，或33%且>6ml)的区分度是可以接受的，曲线下面积分别为0.706和0.755，但“九分法”的校准度不佳。Lim等在123例亚洲患者的前瞻性队列研究中对上述评分进行外部验证，认为使用CTA“点征”的“九分法”要优于仅有NCCT的BRAIN评分。
小 结
脑出血血肿扩大与神经功能恶化、不良预后相关，已被越来越多的研究者所重视。血肿扩大的预测因素可以帮助临床医师寻找更积极的治疗、预防手段。近几年关于血肿扩大的影像学研究有许多进展，NCCT为脑出血患者诊断最基本的影像学资料，具有容易获得、价格便宜等优点，但一些研究表明，发病至首次行头部CT的时间与血肿扩大存在相关性，不同研究纳入的患者首次行影像学时间标准不同，可能导致最终结论的不同。另一方面，对于影像征象的判读部分依赖于医师的经验，存在一些主观性，因此对于预测血肿扩大的影像学征象还需界定更加细化的定义。
此外，MR检查费用及检查所需时长均多于NCCT，脑微出血灶在预测血肿扩大的临床应用方面仍需进一步探讨。通过对上述预测评分的综述，可以发现最新关于预测评分系统的研究，纳入抗凝治疗作为变量时，不再特别指出是服用华法林治疗，可能与近几年新型抗凝药物的使用有关。
每个预测评分的评分项目不同，对于无法完成CTA的医院，可选择如BRAIN评分等帮助评估。目前有关血肿扩大的预测评分系统还需要更多大数据量、前瞻性研究进行验证，相信随着影像学、非影像学检测技术的研究进展，及临床医师进一步的深入研究，血肿扩大的预测评分系统将更好地指导临床工作。
