【综述】脑动静脉畸形出血的危险因素

《CNS Neuroscience & Therapeutics》 杂志 2019 七月 29日在线发表美国Shaligram SS , Winkler E , Cooke D , Su H 撰写的综述《脑动静脉畸形出血的危险因素Risk factors for hemorrhage of brain arteriovenous malformation》 （doi: 10.1111/cns.13200.）。

脑动静脉畸形(bAVM)患者有颅内出血(ICH)的危险。总的来说，在50岁以下的成人出血性卒中中，脑动静脉畸形(bAVM)占25%。未破裂的脑动静脉畸形(bAVM)的治疗已经引起争议，因为这些患者的自然史比侵袭性治疗引起的并发症的发生要少。可用的治疗方法包括观察、手术切除、血管内栓塞、立体定向放射外科治疗或这些方法的联合。了解脑动静脉畸形(bAVM)出血的危险因素对于选择合适的治疗策略至关重要。在这篇综述中，我们讨论了几个可能导致脑动静脉畸形(bAVM)出血的生物学危险因素。1 |引言脑动静脉畸形(bAVMs)是一种容易破裂的异常血管，尤其是在年轻的成年人中会导致危及生命的颅内出血(ICH)和长期残疾。约45%的脑动静脉畸形(bAVMs)病人会出现出血。然而，高达88%的脑动静脉畸形(bAVMs)患者没有症状。目前，还没有具体和安全的药物治疗可用来预防脑动静脉畸形(bAVMs)出血。在纵向研究中，出血的危险因素并不一致，主要是因为样本规模小或病例的选择性偏倚。由于出血带来的风险从0.9%到34.3%差异很大，根据患者所携带的重叠危险因素的数量不同，危险因素的持续识别很重要。此外,未破裂脑动静脉畸形(bAVMs)的随机试验结果(ARUBA)显示相比接受任何干预治疗的患者，随机分入保守治疗组的未破裂的脑动静脉畸形(bAVMs)患者的卒中和死亡率较低。因此，有一个迫切需要确定的危险因素，以分层会从治疗中获益最多的患者。被切除的脑动静脉畸形(bAVMs)组织的分子特征提供了血管生成和炎性通路参与的证据，但是对致病途径和疾病进展的决定性因素的全面理解情况仍然模糊。最近的研究显示血管内皮生长因子(VEGF)升高或者血管壁的改变，例如周细胞（pericytes）的丢失，也可能会导致脑动静脉畸形(bAVMs)发生破裂。通过动-静脉分流的异常高血流量也被认为会促进动静脉畸形(bAVMs)的破裂。本综述将讨论VEGF（血管内皮生长因子）的作用、参与血管完整性的信号通路以及脑动静脉畸形(bAVMs)出血的血流动力学的改变。我们还会讨论目前的治疗选项，以及未来特定的药物治疗的潜在的发展方向(图1)。

图1.脑动静脉畸形（ brain AVM）出血的危险因素。脑动静脉畸形（AVMs）血管内皮生长因子(VEGF)水平升高，壁细胞覆盖率降低，血流动力学改变。所有这些都会增加脑动静脉畸形的出血（brain AVM hemohhrage）的风险。血流动力学的改变（alterntion of hemodynamics），包括高血流量(high flow)、壁剪切应力(wall shear stress)的增加、静脉压（venous hypertension,VH）的升高也可引起炎性反应（inflammation）、血脑屏障（BBB）渗漏(impairment of BBB integrity)、VEGF水平升高，进一步增加出血的风险。沙利度胺（thalidomide）和来那度胺（lenalidomide）治疗增加的内皮细胞（EC ）血小板源生生长因子亚基B(PDGFB)的产生和周细胞的募集(pericyte recuritment)。血小板源生生长因子亚基B（Pdgfb）过表达(overexpression)可能是改善血脑屏障完整性的另一种治疗策略。贝伐单抗(bevacizumab)治疗和静脉注射表达VEGF受体1胞外结构域的AAV sFLT1载体（vectors）可阻断过多的VEGF(血管内皮生长因子），抑制脑动静脉畸形（bAVM）的形成和进展。2 |通过损害血脑屏障(BBB)的完整性，血管内皮生长因子水平升高恶化脑动静脉畸形出血在哺乳动物中，血管内皮生长因子（VEGF）家族包括5个成员:VEGF‐A，胎盘生长因子(PGF)、VEGF - B、VEGF - C、VEGF - D。本文讨论的VEGF是VEGF‐A。血管内皮生长因子在血管重构和血管生成（vascular remodeling and angiogenesis）中起着至关重要的作用。VEGF受体1 (VEGFR‐1)和VEGF受体2 (VEGFR‐2)是介导VEGF血管生成功能的两个主要受体。VEGFR‐2信号的下游参与者包括(a) Ras/Raf/MEK， (b) PI3K‐AKT/PKB，和(c) p38/MAPK‐HSP27通路。通过VEGFR‐2传递的信号，VEGF通过下调紧密连接蛋白1（zonula occludens‐1）和肌动蛋白细胞骨架的解体（disorganization of the actin cytoskeleton）破坏内皮细胞的紧密连接，在缺血状态下增加血管通透性。紧密连接蛋白（Tight junction proteins），例如，闭合蛋白（occludin）和紧密连接蛋白-5抗体（claudin‐5），当VEGF水平与血脑屏障被破坏相关时也会下调。2.1 血管内皮生长因子在脑动静脉畸形出血中的作用脑动静脉畸形（AVM）是一种罕见但重要的年轻成年人神经系统并发症发生的来源。 手术切除脑动静脉畸形标本的VEGF水平和内皮细胞(ECs)中VEGF受体的表达的异常升高已被报道。动物模型显示，VEGF会可能导致有出血倾向。高VEGF水平与血脑屏障（BBB）和脑动静脉畸形（bAVM）出血的渗透性增加有关。在VEGF、血管生成素‐1（angiopoietin‐1）和血管生成素‐2（angiopoietin‐2）的表达不平衡，在异常血管重构(remodeling)，导致脑动静脉畸形（bAVM）血管壁结构受损中起着作用。我们最近证明在小鼠脑动静脉畸形（bAVM）模型中血管内皮生长因子(VEGF)水平升高与脑动静脉畸形（bAVM）出血之间有直接联系。此外，有研究表明脑动静脉畸形（bAVM）病人血浆VEGF水平升高。相反，通过在畸形血管巢（nidus）内和周围的循环VEGF汇集，和由于负反馈环引起伴随的全身性VEGF分泌的损耗，显示脑动静脉畸形（bAVM）病人的血清VEGF水平降低。2.2|血管内皮生长因子与血流动力学改变的相互作用人脑动静脉畸形（bAVMs）的异常血管暴露于不同程度的管腔内血流和静脉高压(VH)的增加。Lawton等最早提出，静脉高压（VH）与血管生成活性（angiogenic activity）呈显著正相关。也有显示，静脉高压（VH）上调VEGF和低氧诱导因子1‐α（hypoxia‐inducible factor 1‐alpha，HIF‐1α）的表达。分别在人AVM标本和大鼠VH模型检测到核因子E2相关因子2 (nuclear factor erythroid 2‐related factor 2，Nrf2)的上调及其下游目标低氧诱导因子1α（HIF‐1α）和VEGF（血管内皮生长因子）。核因子E2相关因子2 （Nrf2）,是一种转录因子，调节抗氧化基因和影响血管生成。因此，Nrf2与VEGF相互作用，可能参与在脑动静脉畸形（bAVM）发病机制中静脉高压（VH）所诱导的血管生成。最近，我们报道患有脑动静脉畸形（bAVM）的小鼠产生静脉高压（VH）造成脑动静脉畸形（bAVM）病灶严重出血，死亡率高。因此，静脉高压（VH）诱导的VEGF升高，可能是产生脑动静脉畸形（bAVM）出血的原因的其中之一。2.3 |对血管内皮生长因子（VEGF）的抑制在胚胎发育过程中，脑内血管内皮生长因子（VEGF）的表达升高，而在成人大脑中脑内血管内皮生长因子的表达会减低。在成年小鼠中，VEGF刺激是诱导脑动静脉畸形（bAVM）形成的必要条件。在以毛细血管扩张以及多个器官的动静脉畸形（AVMs）为特征的常染色体‐显性疾病，遗传性出血性毛细血管扩张症2 (HHT2)，的动物模型中，VEGF有中和阻止AVM以及使AVM正常化（neutralization prevented and normalized）的作用。贝伐单抗(一种抗人VEGF抗体)治疗能抑制脑动静脉畸形（bAVM）的形成和进展。此外，静脉注射表达sFLT1的腺相关病毒载体（adeno‐associated viral vector expressing sFLT1）（VEGF受体1细胞外结构域[the extracellular domain of VEGF receptor 1])，会削弱小鼠的脑动静脉畸形（bAVMs）表型的严重程度。这些数据表明VEGF（血管内皮生长因子）在脑动静脉畸形（bAVMs）出血中起着至关重要的作用，可以作为治疗目标。3 |血小板T源性生长因子B (PDG FB)信号通路和周细胞在脑动静脉畸形出血中的作用脑部的内皮细胞(ECs)在血管腔内形成一层细胞厚的内层。相邻细胞通过包括闭合蛋白（claudins）、咬合蛋白（occludins）和血管内皮钙粘蛋白（vascular endothelial cadherin）等紧密的和粘附的连接蛋白紧密连接，并形成血脑屏障（BBB）。这个内皮细胞(ECs)的屏障从脑部排除（exclude）如循环血液细胞（circulating bloodborne cells）或血浆蛋白等大的，非亲脂的分子(> 40da)，除非存在特定的转运蛋白。虽然内皮细胞(ECs)是血脑屏障的解剖部位，但许多血管壁的结构完整性来自细胞外基质和其他周围细胞-如血管平滑肌细胞或周细胞。内皮细胞(ECs)嵌入血管基底（embedded within a vascular basement），并作为一个包含层粘连蛋白（laminins）、纤维连接蛋白（ fibronectins）、胶原蛋白（collagens）和肝素硫酸蛋白聚糖（heparin sulfate proteoglycans）的重要的结构支架。有报道，例如,基底膜聚糖（perlecan），或如整合素（integrins）等黏附分子（adhesion molecules）的基底膜的差异表达（Differential expression of basement membranes），负责将血管细胞锚定在基底膜上，并与动静脉畸形（AVM）的形成和破裂有关。壁细胞(血管平滑肌细胞和周细胞)的特性取决于沿动脉-静脉轴的位置。在较大的动脉中，血管平滑肌细胞形成同心圆环。当它们分支到远端小动脉时，血管平滑肌细胞变得越来越少，不再形成同心圆环。在毛细血管中，血管平滑肌细胞被周细胞所取代，成为血管壁的主细胞成分，它延伸的手指状细胞过程覆盖了很多的内皮细胞(ECs)。壁细胞间的相互响应（crosstalk）促进内皮细胞（EC）的屏障特性。壁细胞同时表达收缩蛋白（contractile proteins）和细胞外基质蛋白（proteins of the extracellular matrix），这些蛋白有助于调节血管直径。血管平滑肌细胞和周细胞的丢失与扩张（ectasia）、动脉瘤形成，动脉和毛细血管分别破裂或渗漏有关。3.1 血小板源性生长因子亚基B（PDGFB）/ 血小板源性生长因子受体β(PDGFRβ)信号通路内皮（EC）壁细胞相互相应（croostalk）的一个重要途径是血小板源性生长因子亚基B(PDGFB) / 血小板源性生长因子受体β（PDGFRβ）通路。血小板源性生长因子亚基B(PDGFB)是从内皮细胞分泌的作为二硫化物关联的二聚体，并作为静电相互作用的结果保留在细胞外基质中。这造成PDGF‐BB的陡峭的血管周围浓度梯度，显示对壁细胞的募集(包括迁移、附着和增殖)至关重要。周细胞和血管平滑肌细胞表达PDGFRβ-一种酪氨酸激酶受体。PDGF-BB绑定PDGFRβ触发受体二聚作用,自身磷酸化,并激活多个下游信号传导通路-包括多个Src同源性2结合蛋白,GT酶激活蛋白,SH2酪氨酸磷酸酶,和磷脂酶Cγ0。Pdgfb 或PDGFRβ删除或基因操作导致缺乏血管平滑肌细胞和周细胞。周细胞或血管平滑减少肌的的一个常见的后果,是血脑屏障（BBB）的破坏，循环血浆蛋白渗漏到大脑和出血,和啮齿动物Pdgfb或Pdgfrβ纯合子缺失导致由于普遍出血而在子宫内死亡。3.2 在脑动静脉畸形（bAVM）发病机制中的血脑屏障（BBB）完整性与壁细胞募集在在啮齿动物模型和病人的脑动静脉畸形（bAVMs）中，有描述存在PGDF B和PDGFRβ的异常表达。最近的研究表明，人和小鼠的脑动静脉畸形（bAVMs）血管壁细胞覆盖率均低于正常的脑血管壁细胞覆盖率，提示脑动静脉畸形（bAVMs）存在异常的血管重构。周细胞数目与明显的症状性出血或临床隐匿性微出血程度呈负相关。然而，血管平滑肌细胞尚未在人类动静脉畸形（AVMs）中得到充分的表征，而其它已被描述的异常的功能结果——如细胞骨架和收缩蛋白——仍然不清楚。尽管存在这些不确定性，但血管平滑肌细胞和周细胞仍是通过对PDGFB的药理学操作的新兴治疗靶点。大约5% - 23%的遗传性毛细血管扩张症(HHT）患者出现脑血管畸形，包括动静脉畸形（AVMs）。在遗传性毛细血管扩张症(HHT）患者中，沙利度胺（thalidomide）治疗被证明可以减少鼻衄。内皮细胞（EC） PDGFB产生的增加和周细胞募集的增强被证明在Eng+/−啮齿动物中发挥沙利度胺的血管稳定作用。最近，沙利度胺或其毒性较低的类似物——利那度胺（lenalidomide）——被证明可以增加小鼠脑动静脉畸形周细胞和血管平滑肌细胞的募集。壁募集增强与血管发育不良和出血的减少有关。机械学实验证实，这种效应是内皮细胞（EC） Pdgfb表达增加的结果。Pdgfb的过表达概括了沙利度胺的治疗作用。这些研究首次为血管平滑肌和周细胞可能成为脑动静脉畸形新的治疗靶点提供了主要例证（proof‐of‐principle evidence）。这些结果是否可以转化到人类患者以稳定脑动静脉畸形仍有待观察。4.血流动力学改变加重脑动静脉畸形出血在功能层面上，动静脉畸形（AVM）是一个血管集合，相比周围血管系统，在单位体积的血液传输中不成比例的更高。这一现象对于理解动静脉畸形（AVMs）的病理生理学很重要，因为这些非生理的血流动力学表现的力量可以影响血管壁的分子和结构组成。我们以压力、速度和构成(如层流或湍流)的规模大小(dimensions)来描述血流，作为时间、几何结构和表面积的函数。收集研究这些指标，也就是为了计算流体动力学(CFD)，是广泛而复杂的。当应用相对简单的生物模型(如流式小室[flow chamber)时，细胞生物学和血液动力学之间有意义的关系就得以具体化，然而，脑动静脉畸形的研究被认为姚复杂得多，也有相当大的挑战性。4.1 脑动静脉畸形的血液动力学讨论流体动力学在动静脉畸形（AVMs）中的作用的一个关键方面是了解其作为疾病自然史或治疗干预的一部分与卒中风险的相关性。目前，由于一系列临床和血管结构（angioarchitectural）危险因素的不一致性，还没有可靠的方法来预测与AVM相关的颅内出血（ICH）。更多的流量指标可能会提高对高危患者的识别。另外，我们也会遇到治疗后颅内出血（ICH）的不确定性，如显微外科手术、栓塞或伽玛刀治疗后。显示干预前的血流参数可升高治疗后的风险，这有助于指导患者选择替代治疗和/或不同的术后管理。对这两种临床情况的研究都采用了血流动力学指标来帮助解释这种出血的发作，并取得了不同程度的成功。4.2脑出血流量除了动脉瘤相关的蛛网膜下腔出血外，与动静脉畸形相关的颅内出血（ICH）的确切血管位置尚不清楚。对于潜在的位置有不同的证据，可能在动脉、畸形血管巢（nidal）和/或静脉位置。准确地知道哪个血管分段（compartment）处于危险状态将有助于定位流体动力学。即使在缺乏这种明确性的情况下，关于血流动力学如何影响颅内出血（ICH）风险已经有很多了解。已有许多研究描述伴有或不伴有破裂的动脉瘤内流体动力学的表征。然而，这些研究在界定流体动力学参数导致动脉瘤破裂的原因和方向上并不一致。许多研究小组都关注血管壁剪切应力及其与动脉瘤壁炎性的关系。然而，很少有纵向研究详细说明这个问题且小组之间对如何产生这样的CFD值缺乏一致性。有证据表明，高流量动脉比那些在解剖学上匹配的低流量血管更容易形成动脉瘤。例如，Shakur等使用基于MRA的血流方法，发现载有动脉瘤的动静脉畸形（AVM）传入动脉的血流速度和相对血管壁剪切应力高于未载有动脉瘤的动静脉畸形（AVM）传入动脉的血流速度和相对血管壁剪切应力。然而，血流动力学参数如何可以预测与动静脉畸形（AVM）相关的动脉瘤可能在何时何地形成的信息仍然有限。最终，15% ~ 50%的动静脉畸形载有动脉瘤。存在动脉瘤是否是颅内出血（ICH）的危险因素还存在争议。因此，在评估血流动力学在动静脉畸形（AVM）自然史中的作用时，更多的精力放在了它与畸形血管巢的关系上，而不是任何特定的畸形血管巢前（prenidal）的动脉段。动静脉分流是一种病理现象，不仅因为它减少甚至消除了血气、营养物质和废物产生组织床所需的的生理交换，而且它还使静脉暴露于超生理性压力之下。大脑的静脉是薄壁的、无瓣膜的血管，用于被动地将血液回流到心肺循环。在动静脉分流的背景下，静脉壁会随着压力的增加而变厚。随着时间的推移，这种新生内膜的增生可导致静脉狭窄和/或闭塞，这在外科透析动静脉瘘患者和动静脉畸形（AVM）患者中很常见。基于这一理论基础，许多研究小组因此研究流向畸形血管巢（nidus）的血流参数，以确定颅内出血（ICH）和其他临床和治疗结果的关系。支持这一理论的，即使前后有矛盾，来自一个观察，较小的动静脉畸形（AVMs）伴有单一和/或狭窄的引流静脉更有可能有出血的临床表现。4.3血流评估方法从技术上讲，在过去的40年里，获取这样的学科信息是很困难的。血流的定性评估是有帮助的，尽管这些测量的重复性和细微差别很差。对于定量方法，最初使用的是放射性示踪剂和经颅超声，使用MR变得更加普遍。MR是一种非常灵敏、准确和全面的工具，可以用来获取供血动脉和引流静脉的流量指标。关于MR在分析血流动力学在脑动静脉畸形出血中的作用方面存在的矛盾，目前的研究较少。例如，Illies等在72例接受4D MRA的患者中发现，除了通过时间（transmit time）增加2.4秒(95% CI, 1.2‐3.6秒，P < 0.001)之外，先前的动静脉畸形（AVM ）颅内出血（ICH）危险因素与血流动力学指标之间没有关联。同样，Shakur等使用定量MRA，注意到动脉传入搏动指数或阻力指数与过去的血管结构性颅内出血（ICH）危险因素之间没有关系。相反，Raoult等，使用4D MRA发现出血性患者的引流-静脉-动脉-供血-达峰时间比值比非出血性患者明显低(1.50 相比 2.1;P = 0.001)，Todaka 等在平均引流静脉数上(1.50 相比 2.3;P = 0.006)，和供血动脉平均通过时间(MTT) (1.10 vs 1.62;P = 0.03)有显著性差异。还有其他研究系列进一步支持基于MR的血流指标有助于或不有助于预测颅内出血（ICH）事件两者的定位。尽管有这些努力，基于MR‐的方法更加复杂，需要专家在MR扫描期间聚焦感兴趣的区域，并在导管血管造影期间提供实时反馈。在血管内治疗的背景下，血管造影总是提供最敏感和最具体的血管解剖和血流信息，尽管定量这种血流的努力是有限的。Norris等使用数字减影血管造影(DSA)测量31例脑动静脉畸形（bAVM）患者的动脉‐达峰时间和畸形血管巢（nidal） 平均通过时间（MTT），发现达峰时间(TTP)延长与平均通过时间（MTT）缩短且有出血表现之间存在关联。这与上述基于MR的一些研究一致，这些研究表明上游抵抗性性、畸形血管巢（nidal）和/或静脉增加是颅内出血（ICH）的危险因素。最近，研究小组使用了参数化彩色编码技术，该技术可以即刻将二维X射线血管成像转换为彩色映射图像，其中时间维度是彩色编码的。这项技术的力量在于它对操作者来说是简单和即时性的。输出从而产生时间-对比度密度曲线，然后可以直观地检查和量化。例如，Chen等指出，临床隐匿性畸形血管巢（nidal）微出血患者的畸形血管巢平均通过时间（MTT） 较短。这些研究中有一些是有益的，因为它与确定畸形血管巢内血流相关，对任何给定的畸形血管巢（nidal），考虑到他们复杂的解剖血，管内详细的血流动力学测量可能是困难的。这项技术的局限性在于，它是对移动敏感的，感兴趣的血管可能重叠其他血管解剖降低信号清晰度。最重要的是，它不像MR提供血流测量。有证据表明，这一测量措施的方式是一致的;例如，Brunozzi等和Shakur等报道了基于MR‐血流分析和基于DSA‐对比时间密度曲线之间的相关性，前者也指出在静脉通过时间减少的患者中出现颅内出血更为常见，而后者平均通过时间（MTT）和癫痫发作减少。这些研究很有前景，最近的工作已经把这项技术扩展到3D数据集和治疗评估。除了一般的脑动静脉畸形血流动力学和自然史外，还需要做更多的工作来验证参数化颜色编码方法。5目前的治疗方法和未来的方向/发展展望尽管近年来在脑动静脉畸形的分子生物学方面取得了进展，但目前还没有成熟的药物治疗方法。可用的治疗选项包括观察、手术切除、血管内栓塞、立体定向放射外科治疗或两者结合。表1总结了这些治疗方法的优缺点。最近完成的两项随机临床试验或前瞻性登记注册显示，治疗的风险可能超过未来出血的风险，观察更为有利。ARUBA是一项随机试验，目的是比较被分配接受单纯保守处理或干预性治疗的医疗处理的未破裂患者的脑动静脉畸形（bAVM）患者的死亡风险和症状性卒中。，这些从ARUBA试验获得的数据表明，单纯的保守处理在预防未破裂脑动静脉畸形患者死亡或卒中方面优于干预性治疗的医疗处理。苏格兰颅内血管畸形调查(SAIVM)比较保守治疗与未破裂的脑动静脉畸形（bAVM）干预的长期结果。该研究发现，在16岁或16岁以上的患者中，与干预性治疗相比，保守治疗与长达12年的临床效果更好相关。许多医院自此已经报告出色的治疗的安全性。最佳治疗方法仍有争议。表1.目前脑动静脉畸形治疗的优缺点。治疗优点缺点例证显微外科手术‐较低级别病灶的完全血管造影不显影率(09CAE) (>90%)高‐即刻效果(对出血性病灶的效果更好)‐用于基因分析的组织收集‐侵袭性（并发症发生率）‐取决于手术者‐多重、前瞻性和回顾性病例研究系列放射外科治疗‐微创‐降低较高级别病灶的并发症发生率‐对操作者的依赖性低‐降低费用‐延迟效应‐相比显微外科手术，CAE率较低‐需要多次治疗‐相关的放射副反应‐多重、前瞻性和回顾性病例研究系列栓塞治疗‐微创‐即刻效果(对出血性病灶的效果更好)‐取决于手术者‐材料和技术细节上的异质性‐相比显微外科手术，CAE率较低‐可能需要多次治疗‐费用‐少数、小型前瞻性和回顾性病例研究系列联合治疗（显微手术+栓塞治疗）‐对于较高级别(SM > 2)病灶，栓塞后可减少手术中出血量‐针对高危特征(如动脉瘤)的栓塞‐相对于单一治疗，更高级别(SM > 2级)病灶的CAE更高‐更即刻的影响‐费用‐增加并发症发生率‐缺乏标准化‐少数、小型回顾性病例研究系列联合治疗（显微手术+放射外科治疗）‐对于较高级别(SM > 2级)病变，放射外科治疗后缩小畸形血管巢的体积，有利于手术切除‐切除手术前重要功能区(如脑干)的针对性纤维化‐相对于单一治疗，较高级别(SM > 2级)病灶的CAE较高‐延迟效应‐费用‐相关的放射副反应‐少数、小型回顾性病例研究系列联合治疗（放射外科治疗+栓塞治疗）‐对于较高级别(SM > 2级)的病灶，放射外科治疗后减少畸形血管巢体积以促进栓塞‐栓塞治疗前针对高危区域(如脑干)的纤维化（fibrosis）‐针对高危特征(如动脉瘤)的栓塞‐延迟效应‐费用‐取决于治疗顺序的异质性效应‐缺乏标准化‐相关的放射副反应‐少数、小型回顾性病例研究系列联合治疗（放射外科治疗+栓塞治疗+显微手术）‐对于高级别(SM > 3级)病灶，栓塞后可减少手术失血量‐针对高危特征(如动脉瘤)的栓塞‐相对于单一治疗，更高级别(SM > 2级)病灶的CAE更高‐更即刻的效应‐费用‐延迟效应‐费用‐取决于治疗顺序的异质性效应‐少数、小型回顾性病例研究系列

5.1神经外科方法对于位于大脑表面附近或易于通过开颅神经外科方法获得的脑动静脉畸形（AVMs），外科手术具有最高的完全治愈率和可接受的安全性。脑动静脉畸形的手术方法的细微差别在其他文章中已得到综述。通过分级评估来确定适合外科手术的候选资格，如Spetzler‐Martin和Lawton‐Young补充评分。这些分级系统要考虑到畸形血管巢（nidus）的大小或形态、静脉引流的模式、病灶的位置，以及该位置是否行使雄辩的重要大脑功能、年龄和破裂状态。综合评分≤6分通常被认为具有有利于手术的风险效益，而那些评分≥7分的通常适用于其他的治疗。5.2立体定向放射外科治疗立体定向放射治疗是另一种较少侵袭性的治疗策略，其针对性放射诱导血管损伤，并逐渐导致动静脉畸形（AVM）闭塞。放疗导致内皮细胞变性和血管平滑肌增生，从而闭塞或压迫血管腔。也能在三个月内减少循环水平包括VEGF、TGFβ,血管生成素2,基本成纤维细胞生长因子在内的多个促血管生成因素。然而，放射治疗需要数年的时间才能产生效果，在此期间可能会发生出血，而且放射治疗还会影响邻近的大脑，导致非特异性放射治疗引起的改变，或很少发生的放射治疗引起的恶性肿瘤或其他血管畸形，从而可能导致神经系统症状。5.3血管内栓塞治疗血管内栓塞术是一种替代治疗方法，但在很大程度上被用作术前辅助治疗，以减少显微外科手术的风险。支持使用动静脉畸形（bAVMs）栓塞的证据，无论是作为主要治疗或辅助治疗，是有限的和有争议的。由于bAVMs的稀缺性和异质性，以及栓塞技术和材料的差异，很难对其在治疗中的作用进行正式研究。尽管如此，有个别和集体的系列，为如何最好地使用栓塞提供指导。在最常见的情况下，栓塞是在显微外科手术之前进行的，有几个系列研究注意到与符号手术切除分级的病灶相比，手术前栓塞在减少失血方面的影响。然而，最近Donzelli等注意到不存在这种效果，他们的分析中还包括手术时间和使用微型夹（microclips）作为手术复杂性的代表性变量。值得注意的是，大多数栓塞是用n‐氰基丙烯酸丁酯(nBCA)进行的，有证据表明乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)可能是一种更为有效的能穿透畸形血管巢的材料，这可能反过来影响结果。栓塞的替代策略包括对独立的高风险特点(如动脉瘤)进行针对性栓塞。Alexander等证明，与未接受栓塞治疗的匹配患者相比，栓塞畸形血管巢或畸形血管巢周围的动脉瘤性AVM出血部位可在初次出血后的第一年内减少再出血。其他人也提倡这样的做法。因为与试图治愈栓塞相关经动脉或经静脉的方法,获得的一小规模系列研究注意到单独使用栓塞治疗脑动静脉畸形（bAVMs）的血管造影治愈率高,尽管许多这些研究系列注意到有更高的与显微外科相比，临床并发症发生率，临床结果或长期随访数据有限。最后，由于在放射外科实践中使用辅助栓塞治疗，有证据表明，相比接受放射外科治疗的非栓塞性病灶，闭塞率降低。5.4未来发展如上所述，目前还没有针对脑动静脉畸形(bAVMs)的药物治疗，尽管随着对这些病变及其各种遗传亚群的分子认识的扩展，治疗可能是可行的。贝伐单抗（bevacizumab）、丝裂原激活蛋白激酶酶(MEK)抑制剂(mitogen‐activated protein kinase enzyme[MEK] inhibitors)、雷帕霉素(rapamycin)和沙利度胺(thalidomide)的使用都已用于非中枢神经系统动静脉畸形（AVMs）患者，其疗效各不相同。例如，抗VEGF单克隆抗体、贝伐单抗，已被用于治疗与遗传性毛细血管扩张症（HHT）相关的动静脉畸形（AVMs） 和与放射相关损伤。抗血管生成药物如沙利度胺也被用于减少HHT患者和GI综合征患者的动静脉畸形（AVMs）出血。此外，其他研究发现RAS/MAPK和PI3K/mTOR通路，在动静脉畸形（AVMs）发病机制中参与调控血管生长和组织。已有研究表明，将MEK抑制剂传递到动静脉畸形（AVM）内皮细胞（ECs）可能导致ERK活性降低，血管异常减少，而雷帕霉素，mTOR抑制剂给药，对包括AVMs在内的各种血管异常患者显示出积极的作用。由于最具破坏性的脑动静脉畸形（bAVM）的症状是颅内出血（ICH），与旨在缩小异常肿瘤组织的癌症相关化疗不同，脑动静脉畸形（bAVM）的治疗理念应该是稳定血管组织，从而降低自发性颅内出血（ICH）的风险。因此，所有上述途径和药物可能用于制定策略，以减少脑动静脉畸形的大小或出血。