2021WCLC丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总
2021WCLC丨肺癌，免疫治疗最新进展汇总
预后和分期
1. 多中心分析：呈现高级别模式的T1a-b-c肺腺癌应升级为T2a
EGFR突变
新辅助治疗
2. NCT03433469：II期，奥希替尼，MPR率为15%，病理缓解率为69%
III期不可切除
3. ADVANCE研究：III期，阿美替尼+放疗 vs 同步放化疗，进行中
晚期靶向治疗
4. EPICAL研究：1b期，抗EGF疫苗+阿法替尼，ORR达78.3%，PFS为17.4个月
5. 一项研究：后线，Ib期，奥瑞替尼（三代），ORR为57.6%，PFS为12.4个月
EGFR-TKI耐药
6. TRAEMOS研究：II期，TDM-1+奥希替尼（HER-2过表达/扩增），疗效有限
7. 一项研究：I期，阿法替尼+奥希替尼（继发不常见EGFR突变），ORR为7.7%、OS为25.4个月
8. 另一项研究：Ib期，Pelcitoclax（BCL-2/BCL-xL双靶抑制剂）+奥希替尼，初显疗效
EGFR ex20ins
9. TAK788：后线治疗，1/2期，ORR40%，PFS为7.3个月
10. DZD9008：后线治疗，1/2期，ORR为41.9%、DCR为90.3%
ALK融合
11. 一项研究：后线治疗，Ⅱ期，劳拉替尼，ORR高达70.1%、颅内ORR为80.6%
ROS1融合
12. NCT01945021（东亚）：II期，克唑替尼，OS为44.2个月，初治为51.5个月
RET融合
13. LIBRETTO-321研究（中国）：Selpercatinib，初治ORR 90.9%，经治ORR 58.3%
14. ARROW研究（中国）：普拉替尼，初治ORR 80%，经治ORR 66.7%
MET 14突变
15. CHRYSALIS研究：后线，Amivantamab，初显疗效
16. NCT03539536：后线，Telisotuzumab Vedotin，非鳞癌EGFR野生型ORR高达53.8%
KRAS G12C突变
17. CodeBreaK100研究：后线，II期，Sotorasib，颅内DCR为88%、OS为8.3个月
18. CodeBreaK100研究：Sotorasib，基因组图谱及应答和耐药的潜在决定因素
TROP-2阳性
19. TROPION-PanTumor01研究：DS-1062 ，ORR为28%，DOR为10.5个月
小细胞肺癌
20. ATLANTIS研究：复发性SCLC，Lurbinectedin+阿霉素 vs CAV方案/拓扑替康，OS终点未达到
一项多中心分析：实性或微乳头状腺亚型复发率更高以及预后更差，目前高级别Ib期和IIb期通常需要行辅助治疗。本研究旨在评估“pT分期”和“高级别”分型，对早期肺腺癌长期结局的影响。研究者回顾性收集了来自9个欧洲中心，术后pT1-T3N0肺腺癌的数据。（#OA06.02）研究结果：在607例患者中，大多数为男性（54.5%），接受了肺叶切除术（78.8%）。230例（37.9%）至少见一种高级别模式，其中169例实性，75例微乳头状。根据“T分期”和是否为“高级别”分型对患者进行分层。1）T1a-b-c、非高级别患者的生存期显著优于T1a-b-c、高级别患者（59.5 vs 56.2个月，p=0.020）。相反，T1a-b-c、高级别和T2a、非高级别患者则具有相似的OS（56.2 vs 58.7个月，p=0.277）（右上图）。单变量和多变量分析证实，年龄和“高级别”、年龄和病理性分期T组均被证实为显著的预后因素。2）非高级别、T1期患者的OS和DFS显著优于高级别、T1期患者（分别为p=0.024和p=0.019），而高级别、T1期患者和非高级别、T2a期患者的OS和DFS无差异（分别为p=0.661和p=0.890）。该研究根据单变量和多变量分析，证实了pT的预后价值。小结：呈现高级别模式的T1a-b-c肺腺癌应升级为T2a。将这些组织学特征整合到TNM分期中，可以更好地根据患者的复发风险对其进行分层。同时，高级别T1a-b-c患者因预后风险较高，应考虑辅助治疗。NCT03433469：是一项Ⅱ期、多中心临床研究，旨在评估奥希替尼在新辅助治疗中的有效性和安全性。共纳入27例可手术切除的Ⅰ-ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者。患者接受1-2个周期（28天/周期）的奥希替尼80 mg治疗后进行手术切除。研究的主要终点是主要病理缓解（MPR）率。（P26.02）研究结果：截至2021年4月，13例早期（6例IA/B期，2例ⅡA/B期，5例ⅢA期）EGFR突变（7例19 del外显子，6例L858R）NSCLC患者在手术切除前接受奥希替尼平均59天的治疗。MPR率为15%（2/13）。病理缓解率为69%（9/13）。未观察到pCR。46%（6/13）的患者有部分影像学缓解（PR），7例患者获得疾病稳定（SD）（100%DCR）。治疗耐受性良好，没有出现严重不良事件，所有患者都进行了手术切除，没有计划外的延误或手术并发症。一名患者发展为 2 级治疗相关肺炎，无需类固醇治疗即可解决。小结：这项Ⅱ期研究的中期分析表明，在可手术切除的EGFR突变NSCLC中，奥希替尼在新辅助治疗的尝试中安全性表现良好，没有出现延迟手术，并可诱导病理反应和淋巴结降期。MPR率较低（15%），并且未观察到完全的病理缓解。在大多数对奥希替尼没有表现出病理缓解的患者中发现RBM10突变。NeoADAURA研究 (NCT04351555) 中正在研究奥希替尼联合治疗。ADVANCE研究：是一项多中心、随机对照、开放性的Ⅲ期临床研究，旨在评估阿美替尼联合放疗对比同步放化疗治疗不可切除的Ⅲ期EGFR敏感突变NSCLC的疗效和安全性。
背景：对于III期不可切除NSCLC，同步放化疗是其标准治疗方式。经PACIFIC研究证实，PD-L1单抗Durvalumab作为巩固治疗用于标准含铂方案同步放化疗后，能进一步提高该类患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），但PACIFIC研究纳入的EGFR突变患者仅43例（6%），EGFR突变亚组分析中生存获益也尚不明确。因此，对于Ⅲ期不可切除EGFR突变阳性NSCLC患者，有必要探索新的治疗模式。
研究拟纳入254例患者，1:1随机分配至阿美替尼联合放疗组或同步放化疗组。阿美替尼联合放疗组接受阿美替尼（110mg/d）诱导治疗9周后开始联合放疗（54-66Gy），放疗结束后继续阿美替尼维持治疗；同步放化疗组给予培美曲塞（500 mg/m2，d1）+顺铂（75 mg/m2，d1）+放疗（54-66Gy）治疗3个周期（每个周期21天），经研究者判断可继续予培美曲塞维持治疗4个周期。同步放化疗组患者在治疗期间出现疾病进展时，如满足所需条件，可接受开放的阿美替尼交叉治疗。主要研究终点为PFS。目前该研究仍在进行中，第一例患者已于2021年3月完成入组。
EPICAL 研究：这是一项1b 期、单臂研究，旨在评估一线抗 EGF 疫苗接种联合阿法替尼的安全性和有效性。研究纳入23例EGFR突变阳性肺腺癌患者，所有患者在开始治疗的3天前接受环磷酰胺治疗，开始治疗后每日接受阿法替尼，并在第1、14、28、43、92天及之后的每2个月一次接受抗EGF疫苗，直至疾病进展。（#MA03.01）
研究结果：ORR为78.3%，1例患者达到CR，中位PFS为17.4个月，中位OS尚未达到。发生的严重不良事件（SAES）大多为2级（30.4%）和3级（43.5%），没有发生抗EGF疫苗相关的SAES。治疗开始三个月后，在所有患者中检测到高滴度的抗 EGF 抗体，并且发现血清 EGF 和 TGFα 水平与基线水平相比显着降低。最后，疫苗接种后患者的血清抑制了体外生长的 EGFR突变细胞中的 EGFR、AKT 和 ERK1/2 磷酸化。左图：治疗前后血清EGF和TGFα 水平以及治疗期间血清抗EGF抗体和EGF水平；右图：接种疫苗后患者血清抑制体外EGFR突变细胞中的 EGFR、AKT 和 ERK1/2 磷酸化联合组比阿法替尼单药历史数据要好，但这是个小样本的单臂研究，缺乏对照组，因此疫苗能否延缓阿法替尼耐药依然无法确定，需要更多研究。这项研究更需要关注的是安全性，有3例患者因不良事件死亡，虽然报告死因与抗EGF疫苗无关，但仍需要持续监测安全性。一项研究：一项开放性、多中心Ib期研究，评价奥瑞替尼（SH-1028）治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。所有受试者每天口服给药一次，21天为一个治疗周期，连续给药直至疾病进展或者出现不能耐受的不良反应。本研究共59例受试者接受了试验药物治疗并纳入全分析集。所有受试者均为肺腺癌，并且经中心实验室检测为EGFR T790M阳性。（#P51.03）研究结果：59例EGFR T790M突变阳性的受试者中，BICR评估的ORR为57.6%，DCR为98.3%，mPFS为12.4个月，mDOR为15.2个月，mOS还未达到。研究结果表明200mg剂量水平的奥瑞替尼对EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者有良好的治疗效果，并可显著延长NSCLC患者的疾病进展时间。安全性：在所有与研究药物相关的不良事件（TRAE）中，大多数为轻度或中度，仅有10例（16.9%）受试者发生CTCAE等级≥3级的TRAE，2例（3.4%）受试者发生严重的TRAE。TRAEMOS研究：由荷兰阿姆斯特丹癌症研究所胸部肿瘤科Merel Jebbink所主导的II期临床研究，用于探究T-DM1联合奥希替尼用于HER-2过表达/扩增导致的EGFR敏感突变耐药患者治疗的安全性和有效性。从 2019 年 1 月到 2021 年 4 月，研究人员招募了 34 名接受 EGFR TKI 治疗的疾病进展患者，通过免疫组化（IHC）评估 HER2 状态，患者的HER-2表达阳性（IHC2 +≥10%），PS评分为0-2。27例患者符合疗效和安全性评估的条件。研究治疗方案为T-DM1 3.6 mg/kg每三周静脉输注联合奥希替尼80mg QD。患者接受中位4个周期的TDM-1治疗（范围：1-14）。主要事件终点为客观缓解率（ORR）。研究结果：联合治疗组的ORR为11%（n=3/27），DCR为48%（n=13/27）。接受ADC/TKI治疗患者的中位无进展生存期(mPFS)为2.7个月(95%CI:2.1-3.5)。在亚组分析中，研究者未观察到HER-2 IHC 2 +与IHC 3 + 患者之间ORR（分别为17% vs 7%）或DCR（42% vs 53%）存在有统计学意义的差异。安全性：研究人员未观察到4/5级治疗相关不良事件（TRAE）。20%的患者发生了2级TRAE，19%的患者发生了3级TRAE。5例患者因药物不良反应而停药，包括肺炎（N=2）、左心室射血分数降低、恶心和胃痛/疲乏（各n=1）。小结：这是在EGFR突变型 NSCLC患者 HER2 旁路激活耐药中结合 TDM-1 +奥希替尼耐药的首个数据。但临床疗效有限。一项研究：继发性EGFR突变或共存的不常见EGFR突变已被报道是奥希替尼耐药机制的一部分。阿法替尼对多种EGFR突变具有抗肿瘤活性。因此，这项标准“3+3”剂量递增Ⅰ期研究旨在探索阿法替尼+奥希替尼对于克服奥希替尼耐药的可行性。（#MA02.05）研究纳入13例使用奥希替尼80mg治疗后获得性耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，计划分为3组，联合使用阿法替尼20/30/40mg+奥希替尼80mg治疗。主要研究终点为最大耐受剂量（MTD），次要研究终点包括ORR、PFS和OS。研究结果：1）整体的ORR为7.7%，DCR为46.2%。中位PFS为2.4个月，中位OS为25.4个月。2）6例患者接受阿法替尼20mg+奥希替尼80mg治疗，1例患者出现剂量限制性毒性（DLT），为3级腹泻。3）7例患者接受阿法替尼30mg+奥希替尼80mg治疗，2例患者出现DLT，分别为2级恶心/呕吐和3级腹泻。观察期分析后出现2例不可耐受的毒性，分别为持续性2级腹泻和3级皮疹。小结：对于奥希替尼耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，阿法替尼联合奥希替尼的毒性可耐受，MTD为阿法替尼30mg+奥希替尼80mg，未来将采取阿法替尼20mg+奥希替尼80mg开展研究，也计划通过组织或血液样本进行生物标志物分析进一步探索联合治疗的临床获益。另一项研究：APG-1252是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，在EGFR突变阳性NSCLC的临床前模型中与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用。该项单臂研究在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性晚期NSCLC中，评估了Pelcitoclax（160mg或240mg，静脉输注，每周一次）联合奥希替尼（80mg，每日一次）的安全性、有效性、药代动力学（PK），以及Pelcitoclax联合奥希替尼的Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）。（#MA02.06）安全性评估：Pelcitoclax 240mg治疗组观察到1例剂量限制性4级血小板减少症，而160mg治疗组未观察到3级AST和/或ALT升高或血小板减少症。因此，RP2D为Pelcitoclax 160mg每周一次联合奥希替尼80mg每日一次。疗效评估：扩展队列1纳入第三代EGFR-TKI耐药的铂类化疗经治患者，扩展队列2纳入奥希替尼未经治患者，两组经确认的ORR分别为5%和36.4%，DCR分别为80%和95.5%。小结：Pelcitoclax联合奥希替尼安全可行，在一些奥希替尼耐药的NSCLC患者中也观察到该联合策略的初步协同作用。与单药治疗相比，Pelcitoclax联合奥希替尼的PK曲线没有显著差异。NCT02716116：一项1/2期、开放标签、多中心研究评估了Mobocertinib（TAK-788）剂量扩展的EGFR ex20ins 突变转移性NSCLC队列，这些患者在任何既往EGFR TKI治疗缓解或疾病稳定≥6个月后进展。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估确认的ORR。患者每日口服一次Mobocertinib 160 mg。（#OA15.01）研究结果：试验入组了20例既往接受过EGFR TKI治疗的患者，有55%的患者（11/20）最近的既往治疗为EGFR TKI。独立评审委员会（IRC）确认的ORR为40%，PFS为7.3个月，靶病灶缩小率为95%（19/20）。安全性方面，4例患者(20%)发生3/4级TRAE，7例患者（35%）发生严重AE，2例患者因AE而停药(10%)。小结：对于既往接受EGFR TKI治疗后疾病控制≥6个月的EGFR ex20ins 阳性转移性NSCLC患者，Mobocertinib治疗具有临床意义的获益，其安全性可控，与其他患者队列相似，且与更广泛类别的EGFR TKI一致。DZD9008是江苏迪哲药业研发的针对EGFR/HER2 20 号外显子插入突变设计的全球首创（First-in-class）小分子化合物，正在进行两项1/2期研究（NCT03974022和CTR20192097），目的是评估DZD9008在EGFR或HER2突变的NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤疗效。两项研究均包括剂量递增和扩展队列。（#OA15.02）
研究结果：数据截止2021年4月3日，102例EGFR或HER2突变阳性的NSCLC患者接受了DZD9008治疗（剂量范围：50 mg至400 mg，每日一次）。DZD9008的PK大致与剂量成比例，半衰期约为50小时。
56例携带16种以上不同EGFR exon20ins亚型的患者接受至少1次治疗后疗效评估。在300 mg每日一次的剂量水平下，ORR为41.9%（13/31），DCR为90.3%（28/31）。2例既往接受过JNJ-61186372治疗的患者出现缓解。在不同EGFR exon20ins突变亚型中观察到抗肿瘤活性。
在高达400 mg(MTD)每日一次的剂量下，DZD9008的耐受性良好。剂量限制性毒性（DLTs）为腹泻和心律失常。最常见的TEAE为腹泻（3级，5.2%）和皮疹（3级，1%）。
一项研究：一项Ⅱ期研究，旨在评估三代ALK抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib）后线治疗中国ALK阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全。本次会议，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授对相关研究进行了报告。
研究结果：1）在只接受过克唑替尼治疗的患者中，洛拉替尼ORR达到70.1%，达到研究主要终点，中位DOR和中位PFS尚未达到。2）既往接受过第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者中，洛拉替尼ORR达到47.6%，中位DOR为11.2个月，中位PFS为5.6个月。3）脑转移：只接受过克唑替尼治疗患者的颅内ORR为80.6%、其中完全缓解（CR）率可以高达53%；接受过第二代TKI治疗患者的颅内ORR为47.6%，CR率可以达到28.6%。
小结：这些结果提示洛拉替尼在中国人群当中，对颅内病灶和颅外病灶的控制都达到了非常显著的效果，显示了非常好的后线治疗疗效。药物总体安全性良好。NCT01945021：是一项对东亚ROS1+晚期NSCLC患者的Ⅱ期、开放标签、单臂试验，之前接受过≤3次系统治疗的ROS1+ NSCLC东亚患者符合入组要求。入组患者接受克唑替尼 250 毫克 BID 的连续每日给药方案，每 28 天一个周期。主要研究终点是独立放射学审查的 ORR；OS和安全性是次要研究终点。之前公布的数据显示ORR为71.7%，PFS为15.9个月，本次会议报告了更新的OS和安全性数据。（#P45.06）研究结果：截止到2020年7月1日，OS的中位随访持续时间为56.1个月。总人群的中位OS为44.2个月，日本、中国、其他患者的中位OS分别为31.2、48.5、43.7个月。初治 、接受过1种、2种、3种既往方案患者的中位OS分别为51.5 、33.5 、44.4、48.0个月。克唑替尼治疗的中位持续时间为101.7周（范围：0.6-291.9周）。安全性：97.6% 患者出现与克唑替尼治疗（TRAE）相关的AE，8.7%患者出现与治疗相关的严重 AE。TRAE导致17.3%患者克唑替尼治疗减量，2.4%患者因TRAE导致永久停止克唑替尼治疗。1例因AE（呼吸衰竭）而死亡，该死亡事件发生在初始分析日期之后，被认为与治疗相关。小结：该研究是目前ALK抑制剂治疗ROS1+ 晚期NSCLC最大的一项Ⅱ期临床研究，为东亚患者OS提供了新基准。长期随访的安全性数据与克唑替尼已知的安全性数据一致，支持克唑替尼继续用于ROS1+ 晚期NSCLC患者的治疗。
LIBRETTO-321研究：是一项正在中国进行的开放标签、多中心、II期研究，评估Selpercatinib治疗初治或经治的局部晚期或转移性RET融合阳性实体瘤患者的安全性和有效性。本次WCLC会议上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授报告了Selpercatinib在中国RET融合阳性 NSCLC患者中的疗效和安全性研究结果。（#MA02.01）
主要研究终点是独立审查委员会（IRC）评估的ORR。在主要分析集 (PAS) 中分析疗效，包括中心实验室确认RET状态的RET融合阳性NSCLC患者，以及所有可评估的NSCLC患者，定义为具有可测量病灶的所有入组患者以及进行过≥1次基线后评估。在所有接受治疗的患者中评估安全性。
研究结果：截至2021年3月25日，本研究共纳入了77例患者，包括47例RET融合阳性NSCLC患者，其中26例被纳入PAS。1）在 PAS 中：经过中位9.7个月的随访后，IRC评估的ORR为69.2%（95% CI，48.2-85.7），初治患者ORR为87.5%，后线治疗患者的ORR为61.1%。至首次缓解的中位时间(TTR)是1.8个月，中位DOR尚未达到；在9个月时，DOR率为93.8%。2）所有NSCLC：中位随访10.3个月，所有患者的ORR为66%，其中初治患者的ORR为90.9%，经治患者的ORR为58.3%。中位TTR和中位DOR与PAS一致，分别为1.8个月和尚未达到。目前，96.8%的响应患者仍持续缓解。对于基线具有可测量CNS病灶的患者，中位随访9.3个月，经IRC确认的颅内ORR达80%（4/5）。
安全性：在纳入安全性分析的人群 (n=77) 中，最常见的≥3 级治疗相关不良事件 （TRAE） 是高血压 (19.5%)、天冬氨酸转氨酶升高 (15.6%) 和丙氨酸转氨酶升高 （15.6%）。大多数TEAE为1级或2级。TEAE导致5.2%的患者治疗中断（n=4；3例[3.9%]被认为与Selpercatinib相关），以及32.5%（n=25）的患者治疗剂量降低。另外，有1例患者死于TEAE，而这与Selpercatinib无关。
ARROW研究：是一项 I/II 期、开放标签和首次人体研究，评估普拉替尼在各种晚期 RET 变异的实体瘤（包括 NSCLC）中的安全性和抗肿瘤活性。2021WCLC报告了普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性数据更新。该研究纳入了既往未接受治疗或接受过铂类化疗的RET 融合阳性中国NSCLC 患者，给药方案为普拉替尼 400 mg QD 。主要研究终点是盲态独立中心评审（BICR）根据 RECIST v1.1 评估的ORR和安全性。（#MA02.02）
研究结果：截至2021年4月12日，共有来自10个中国研究中心的68例晚期RET融合阳性NSCLC患者（37名之前接受过铂类化疗；31名未接受过全身治疗）接受了普拉替尼治疗。RET 融合伴侣类型（66.2% KIF5B、17.6% CCDC6、16.2%其他）和脑转移患者（33.8%）与全球人群相似。无论既往是否接受过治疗，普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中均显示出较高的ORR。既往接受过铂类化疗的患者（N=33）ORR为66.7%，DCR为93.9%，22例确认缓解的患者中，至首次缓解的中位时间是1.89个月，6个月和9个月的DOR率分别为77.3%和50%；未接受过系统性治疗的患者（N=30）ORR为 80%，DCR为 86.7%，24例确认缓解的患者中，至首次缓解的中位时间是1.87个月，6个月和9个月的DOR率分别为76.7%和38.3%。安全性：所有接受至少1剂普拉替尼治疗的患者均被纳入安全性分析（n=68）。最常报告的TRAEs包括谷草转氨酶(AST)升高（80.9%）、中性粒细胞计数降低（79.4%）、贫血（67.6%）、白细胞计数降低（60.3%）和谷丙转氨酶（ALT）升高（57.4%）。10.3%的患者因TRAEs停用普拉替尼。
Amivantamab是一种新型的全人源双特异性抗体，同时靶向EGFR和MET，本次会议报告了Amivantamab在MET驱动阳性NSCLC中的早期数据。（#OA15.03）
CHRYSALIS研究：是一项正在进行的Amivantamab用于晚期NSCLC患者中的I期剂量递增/剂量扩展研究。病情进展或目前标准治疗效果下降的METex14跳跃突变NSCLC，接受推荐的2期研究剂量（RP2D）1050 mg（1400 mg≥80 kg）每周治疗。研究者使用RECIST v1.1评估治疗反应。
研究结果：截至2021年3月29日，16名MET 14外显子跳跃突变的NSCLC已接受了Amivantamab治疗，既往治疗中位数为2，包括先前使用克唑替尼（n=3）和Capmatinib（n=1）治疗、Tepotinib（n=2）和抗MET抗体（n=1）。在9名可评估反应的患者中，均观察到了抗肿瘤活性，其中4名已确认PR，包括先前接受过抗MET治疗的患者。达PR的4名患者仍有3名正持续接受治疗，1名在12个月后停止治疗。
该研究首次证实了Amivantamab对MET 14外显子跳跃突变患者具有抗肿瘤活性，双特异性抗体在MET通路异常患者中的应用前景值得期待。
NCT03539536：Teliso-V是一种与微管蛋白抑制剂MMAE结合的抗c-Met抗体。这项2期试验（NCT03539536）的目的是探索Teliso-V在c-Met+晚期NSCLC患者队列(基于组织病理学和EGFR突变)和亚组(基于c-Met表达)中的安全性和有效性（第一阶段）。随后扩大到选择人群以进一步评估安全性和有效性（第二阶段）。（#OA15.04）研究结果：该研究纳入了ECOG≤1，既往接受过1-2线治疗，包括细胞毒性化疗、免疫治疗和靶向治疗的患者。通过免疫组化（SP44抗体）集中检测c-Met状态。非鳞和鳞癌阳性分别定义为膜染色≥25% 3+或≥75% 1+。Teliso-V剂量为1.9 mg/kg Q2W。主要终点为随访≥12周患者的ORR。在非鳞癌EGFR野生型队列中，ORR为35.1%（c-Met高表达组为53.8%，c-Met中间组为25.0%），但在鳞状细胞癌和EGFR突变组中疗效较低。安全性：50/113例（44%）患者出现≥3级不良反应，最常见(≥2%)的是恶性肿瘤进展（6.2%）、肺炎（5.3%）、低钠血症（4.4%）、贫血（2.7%）、呼吸困难（2.7%）、疲劳（2.7%）、谷氨酰基转移酶增加（2.7%）、周围感觉神经病变（2.7%）和肺炎（2.7%）。研究人员认为可能与teliso-V相关的G5 AEs为猝死、呼吸困难和肺炎（各1例）。小结：非鳞癌EGFR野生型NSCLC的ORR令人鼓舞，安全性可耐受，该队列符合预先设定的过渡到2期的标准。在这个队列中，c-Met高组的ORR最高，中间组也具有一定的临床意义。鳞状细胞队列的入组已经停止。EGFR突变队列的登记将持续到下一次中期分析。
CodeBreaK100试验：一项多中心、单组、开放标签、2期试验，目的是在局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者中评估Sotorasib单药治疗的疗效和安全性。从2019年8月13日至2020年2月5日，共纳入126例既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者（124例可评估）。最新数据显示，中位随访15.3个月后，ORR为37.1%、PFS为为6.8个月；全部126例患者，OS为12.5个月【doi: 10.1056/NEJMoa2103695】。CodeBreaK 100 研究虽然排除了活动性脑转移患者，但纳入了稳定、无症状的脑转移患者。本次大会公布了AMG510治疗脑转移NSCLC患者的数据。（#P52.03）
研究结果：在 16 名可评估脑转移患者中，颅内DCR为 88%（n = 14）。脑转移患者的中位PFS为 5.3 个月（95% CI，2.7-9.3），中位总OS 为 8.3 个月（95% CI，7.3-12.5）。安全性：20%（n = 8） 的脑转移患者报告了3 级治疗相关不良反应（TRAE），而没有基线脑转移的患者3 级TRAE)发生率为19%（n = 26）。脑转移和无脑转分别有0 名和 2 名患者（1.5%） 报告了 4 级 TRAE。两组均未发生 5 级 TRAE。CodeBreaK100试验：探索基因组图谱和对Sotorasib应答的潜在决定因素。（#MA14.03）从基线组织样本获得了65名患者的数据：22名早期进展者，23名晚期进展者和20名非进展者。在早期进展组，我们观察到EGFR、FGFR、PDGFR、RET和MET的突变，这些突变也在其他组中发现。在MAPK通路基因突变的患者中，晚期进展组最常见（43%，n=6），其次是早期进展组（29%，n=4）和非进展组（29%，n=4）。在PI3K/AKT/mTOR通路基因突变的患者中，晚期进展组和早期进展组最常见（36%，n=9），其次是非进展组（28%，n=7）。结果显示，在对KRAS p.G12C突变NSCLC患者Sotorasib2期CodeBreaK 100试验的基线组织样本的描述性生物标志物分析中，观察到了不同的突变模式。在患者组中没有发现独特的基因组图谱。TROPION-PanTumor01研究：TROP2是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。DS-1062（Datopotamab Deruxtecan，Dato-Dxd）是第一三共开发的一款抗体偶联药物，TROP2 IgG1单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子与DXd（拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物）连接而成。TROPION-PanTumor01是一项多中心剂量递增/扩展研究，在晚期NSCLC患者中评价了Dato-DXd Q3W给药的疗效和安全性。本次WCLC大会上更新了NSCLC队列的最新结果。（#MA03.02）研究结果：本研究总计纳入180例晚期或转移性NSCLC患者，分别接受不同剂量的Dato-DXd（4mg/kg，n=50；6mg/kg，n=50；8mg/kg，n=80）治疗。截至2021年4月6日，由独立审评委员会确定的ORR在24%~28%之间。三组队列中，6mg/kg剂量队列数据优于另外两组，选择6mg/kg剂量进行进一步研究。该队列28%的患者达到ORR，中位DOR为10.5个月。另外两组，8mg/kg队列ORR为24%（19/80），中位DOR为9.4个月；4mg/kg队列ORR为24%（12/50），中位DOR不可评估。安全性方面，Dato-DXd的常见TEAE包括恶心、口腔炎、脱发等，主要是轻中度非血液学毒性。三组队列中，8mg/kg队列的各级TEAE、≥3级药物相关TEAE、严重TEAE和药物相关间质性肺疾病发生率，以及因TEAE需要剂量调整的患者比例都比4mg/kg和6mg/kg剂量组更高。在本次更新的NSCLC队列数据中，Dato-DXd治疗多线经治的转移性NSCLC依然获得了不俗的结果，无论是安全性还是ORR等数据都令人欣喜。Ⅰ/Ⅱ期研究和Ⅲ期TROPION-Lung01研究将进一步探索Dato-DXd对NSCLC的临床疗效。ATLANTIS研究：一项Ⅲ期临床研究比较了Lurbinectin/阿霉素联合用药，与拓扑替康或CAV方案（环磷酰胺／多柔比星／长春新碱联合用药）的疗效，试验的主要目标为比较试验组和对照组的总生存率。研究结果：1）中位OS：Lurbinectedin+DOX组达8.6个月，对照组达7.6个月（HR=0.967，P=0.7032）。分层分析发现，化疗间隔<90天、90-179天和≥180天的患者，化疗间隔时间越长，OS越有获益趋势。2）中位PFS：两组均为4个月（HR=0.831，P=0.0437），6个月PFS率分别为31.3% vs 24.4%（P=0.0851），12个月PFS率分别为10.8% vs 4.4%（P=0.0129）。分层分析同样发现，化疗间隔时间越长，PFS越有获益趋势。3）ORR和DoR：Lurbinectedin+DOX组的ORR和DoR均优于对照组，分别为31.6% vs 29.7%和5.7m vs 3.8m（HR=0.581，P=0.0012）。安全性：与对照组相比，Lurbinectedin+DOX组显示出更好的安全性和耐受性，血液学毒性（贫血、中性粒细胞/发热性中性粒细胞/血小板减少）显著降低，因AE导致的药物减量、停药和死亡更少。小结：尽管ATLANTIS研究未达到主要研究终点，Lurbinectedin+阿霉素在既往一线含铂化疗失败的SCLC患者中有效，尤其是对那些敏感患者（化疗间隔≥90天），以及基线没有中枢神经系统转移的患者。此外，该方案的安全性和耐受性更佳，血液学毒性显著降低。研究也验证了化疗间隔时间是二线治疗SCLC的重要预后因素。目前，Lurbinectedin与其他细胞毒药物（如伊立替康和免疫检查点抑制剂）的联合正在探索中。
