化学药物药学研究指导原则（十）

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化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，改善用药的依从性。

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不宜制成缓释制剂的几种情况

1. 毒性大、治疗窗窄的药物不宜制成缓释制剂。

2. 血药浓度与药效之间没有相关性的药物不宜制成缓释制剂。

3. 浓度依赖性抗生素，不宜制成缓释制剂。

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制备口服缓释制剂的常用技术

1. 膜包衣技术：

（1）通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。

（2）缓释包衣材料一般为水不溶性高分子材料，目前比较常用的有渗透型丙烯酸树脂和乙基纤维素等。除包衣材料外，包衣液处方中一般还包括溶剂（分散介质）、增塑剂、致孔剂、抗黏剂、着色剂、稳定剂等其他辅料。

2. 骨架技术：

（1）骨架技术是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术等制成片状、小粒或其他形状的制剂，常用的是骨架片。

（2）亲水凝胶骨架的特点是骨架材料遇水或胃肠液后膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的释放，其机理包括控制药物通过凝胶层的扩散及凝胶的溶蚀。

（3）生物溶蚀性骨架片的骨架材料为水不溶但可溶蚀的蜡质材料、胃溶或肠溶性材料等，药物释放是由于骨架材料的逐渐溶蚀。

（4）一般水溶性比较大的药物可以制成溶蚀性骨架片。不溶性骨架片以水不溶性高分子材料为骨架，胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中存在的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放。

3. 渗透泵技术

（1）渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。目前应用较多的是渗透泵片。渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成。并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。

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释放度研究的基本原则与要求

1. 释放度研究方法的建立：

（1）释放度：释放度系指缓释制剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。体外释放度是口服缓释制剂处方工艺筛选的重要指标。

（2）仪器装置：建议选择药典收载的仪器装置进行释放度检查。片剂一般倾向选择浆法；胶囊及可能会漂浮的制剂选择转篮法

（3）释放介质：释放介质的选择依赖于药物的理化性质（溶解性、稳定性、有水分配系数等）、生物药剂学性质（吸收部位等）及口服后可能遇到的生理环境。在研究过程中，一般推荐选用水性介质，介质的体积需使药物符合漏槽条件。

（4）转速：某些缓释制剂在不同转速下的释放行为基本一致，说明其释放特性受释放介质的流动形态影响较小。但对于大部分制剂而言，不同转速下的释放行为会有不同，故应考查制剂在不同转速下的释放行为。转速过快，可能削弱对不同制剂释放行为的区分能力，所以不推荐首选过高转速。

（5）取样时间点的设置：为了了解产品的释放特性，通常应选取足够多的取样测试点，以绘制完整的释放曲线（包括上升曲线及达到平台期阶段）。前期取样点的间隔应比较短，后期取样点间隔可相对延长，直至90%以上的药物释放或达到平台期。释放度整体考察时间一般不宜短于给药时间。

（6）释放量测定方法：常用方法有UV法和HPLC法

（7）复方制剂：复方制剂中每个成分的释放行为均需进行研究和控制。

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处方与制备工艺研究

备注：本文内容参考《最新药品注册工作指南》（编者：张莉等）