《Nature》访谈：以美国NIA视角一窥衰老研究现状及未来
去年年末，顶级科研期刊Nature推出了自己的抗衰老专题子刊Nature Aging，标志着整个学术界对于衰老研究的重视程度，达到了一个前所未有的高度。
今天，我们将为大家带来Nature Aging的一篇精选访谈。这是去年秋天由杂志主编Sebastien Thuault对美国国家衰老研究所（National Institute on Aging，简称NIA）科学总监Luigi Ferrucci进行的采访，题为《NIA内部对衰老研究的反思》。
作为全球衰老与老年病研究的主要投资方之一，NIA（美国国立卫生研究院NIH的子部门）在整个研究界都有着举足轻重的地位，而这次采访的目的，就是为了一窥NIA科学总监Luigi Ferrucci对衰老研究领域的看法，借此了解NIA机构在衰老研究方向的当前议程和未来规划。
Luigi Ferrucci
Sebastien Thuault
Q1
Sebastien Thuault：在你看来，衰老的定义是什么？我们又在什么时候会开始衰老？
Luigi Ferrucci：这是一个非常有趣的问题，当然，我的回答有一定的主观色彩。
对我来说，什么是衰老？在我的研究中，衰老就是损伤累积与补偿机制的比值。你仔细想想，就会发现在我们的生理进程中，损伤累积不断发生：DNA损伤、蛋白质错误折叠、细胞器退化，等等。经过数百万年的进化，人类发展出了修复这些损伤的机制。而当身体无法修复这些损伤时，还可以把它们替换掉，创造新的DNA、蛋白质、细胞器。损伤累积与补偿机制之间的比值就是老化速率。
从这个概念出发，我认为，衰老从受孕的一瞬间就已经开始，这种补偿机制在生命初始阶段是过剩的，完全补偿了累积的损伤，所以一时间看不到衰老迹象。但随着时间推移，累积的损伤越来越多，补偿机制逐渐力不从心，这时的外在表现就是衰老。
Q2
我们知道，生理年龄越大，罹患慢性病的风险越高。一些研究者认为，衰老本身就是一种疾病，但食品和药物管理局(FDA)和世界卫生组织(WHO)等机构却不承认这一点。那么，在你看来，衰老是一种疾病吗？
这个问题，你看我现在正研究衰老就应该明白了。六十年前，开创了巴尔的摩老龄纵向研究(BLSA)的Nathan Shock提出，我们应该把衰老和疾病区分开来，这样才能知道什么是疾病，以及如何治疗病人。
由于对衰老无能为力，人们对理解衰老奥秘的尝试充满兴趣，希望可以忽视衰老。当研究人员开始探索衰老和疾病之间的分界线时，我们发现这比预期之中更为困难——随着技术越来越发达复杂，衰老和疾病之间的界限也愈发模糊。
“风险因子”这一概念始于心血管和癌症流行病学，认为随时间推移，风险因子会引发疾病。现在，主流观点（例如WHO和FDA）认为，衰老就是多种疾病的风险因子。人们看待衰老的方式发生了转变，我觉得这种思维的转变很重要，它让衰老变成了医学的前沿话题，也让社会各界了解到研究衰老有助于预防慢性疾病和延长寿命。这带来了大量的机遇，连某些嗅觉敏锐的私人公司也开始对研究老龄化产生兴趣。
至于美国食品和药物管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA），它们反对将衰老视为疾病，而是认为逐渐虚弱是自然规律，不得违背。不过，随时代进步，人们对很多事情的看法都改变了。例如，知名的“二甲双胍靶向衰老”（TAME）临床试验就获得了FDA的批准，该实验不像传统临床那样旨在治愈某种衰老相关疾病，它的目标是直接推迟死亡的时间，同时延缓包括心脏病和老年痴呆在内的多种衰老相关疾病的发病时间。这一事实表明，监管机构已经开始认真思考 “多合并症”（同时具有多种长期且需要复杂和持续治疗的健康问题）研究实验的效果，并认识到开发捕捉衰老的生物标志物的必要性。
我还想补充一点。人们，尤其是医生，还没有意识到我们所谈论的衰老是在疾病发展之前发生的，这就是为什么检测它是如此重要。我们可以在健康的个体中测量它，识别那些正在加速老化的位置，并在补偿性机制仍然存在的时候进行干预。
Q3
虽然在过去二三十年里发展迅猛，衰老生物学仍然是一个相对年轻的领域。请问在您看来，衰老研究在过去20年中最具影响力和最重要的发现有哪些？
首先，我认为重要的是那些最有可能投入临床应用的发现，特别是那些采用可量化数据准确呈现人体变化的技术。而某些以小鼠为实验对象的研究，虽然取得了一定的成果，但还没有证明在人体上也能实现相同的效果，例如人类的肠道通透性会不会随着年龄的增长而增加？衰老是否有助于人类伤口的愈合？这些都是未知数。
影响力较大的要数衰老领域中那些起引领作用的发现。例如，Steve Horvath关于“表观遗传时钟”的想法和论证就改变了这一领域。我认为这很重要，因为它证明了衰老过程不是随机的，而是存在一个追踪衰老过程的事件的时间线。这一发现改变了研究领域对衰老的观念。
第二个重大发现是“细胞衰老”，继Judy Campisi的开创性工作之后，Darren Baker的里程碑式研究表明，当你消除衰老细胞时，老鼠的许多衰老表型都推迟了，这一发现将衰老与特定类型的细胞改变联系在一起。
我认为下一个有意义的发现应该是线粒体。人体修复需要能量，所以了解线粒体功能随着年龄增长而逐渐衰退是非常关键的；我还会提到自噬，但是我们需要一种高通量的测量方式来了解其潜在的机制；最后，血浆中蛋白质组学也可能帮助我们捕捉到衰老生物学的一些机制。
Q4
近年来，NIA一直在加大对阿尔兹海默症（AD，即老年痴呆）的研究支出，几乎达到了研究所拨款的一半以上。你能告诉我们为什么NIA如此关注衰老和痴呆症中的大脑健康，以及这是否将是一个持久的趋势吗？
从2012年开始，美国国会就要求NIA加大AD问题的研究力度，尽快在预防和治疗方面取得进展。随着人口老龄化问题加重，以及心血管疾病的致死率降低，更多的人得以活到老年，而AD的发病率会随着年龄增长而急剧上升，这样一来，阿尔兹海默症患者就越来越多，这将对社会和患者家庭形成巨大负担，因此，我们急需研究出预防、减轻、治疗痴呆症的方法。在我看来，淀粉样蛋白假说正在消退，人们正在努力寻找其他假设，我相信我们会找到解决办法，尽管这需要一些时间。
Q5
2020年，系统性种族主义问题成为全球热点，引发了一些运动和倡议， NIH和NIA将如何支持研究的多样性、包容性和公平性？
NIH的多样性正成为一个至关重要的话题。我们正在努力增加工作环境的多样性，并大力推动培养来自不同背景(包括不同种族和社会经济背景)的年轻研究员。我相信，这一切将使NIH的科研更加高效，同时营造一个和谐友好的工作氛围。
Q6
我的最后一个问题是关于COVID-19的。如果我不问一个今年对我们所有人都有很大影响的问题，这就不是一个完整的采访。全球性流行病对NIA这样的大型科研机构的运作有何影响？您认为这对未来的资助水平和衰老研究又有何影响?
多年前我曾告诉人们：“全球性流行病不是‘是否’会发生的问题，而是‘何时’会发生的问题。”我们知道这一定会发生，且不能排除这种情况再次发生的可能性。我希望人们认识到，拥有强大的科研机构，能够迅速而熟练地研究病毒等威胁，对美国来说是一项资产。乐观的情况是，政府能清楚认识到NIH在应对COVID-19这类全球性流行病时的重要作用，加大拨款力度，促使NIH和其他相关机构发展壮大。但在比较悲观的情况下，人们看不到NIH对抗疫情的努力和成果，于是政府会将资金抽离，投入到刺激经济复苏等其他方向，这可能会让NIH被削减20%、30%，甚至更多的预算。这将是一个悲剧性的错误，但NIH会努力用更少的钱做更多的事，并在困难面前继续它的使命。限制科学将是一个错误，因为COVID-19已经表明，一个强大的科研机构，可以作为一个盾牌，抵御挑战美国和其他国家健康的意外事件。
COVID-19对我们所有人来说都是一场可怕的经历，但它也是一个不可思议的自然实验。回到我对衰老的定义，它是损伤积累和补偿机制之间的竞争，当你年事已高，受到病毒侵害时，你身体的抵抗力就会降低。这与COVID-19这样的疾病在老年人，特别是患有多重病症的老年人中更加致命的事实完全一致，因为这些人群抵抗力较差，积累了更多的损害。我们需要解决的一个重要问题是，那些COVID-19魔爪下的幸存者将面临什么情况。疾病影响了他们的补偿能力吗？这是否会使他们在未来面临加速衰老的风险？疾病又会不会给痊愈了的儿童留下将伴随一生的表观遗传记忆？我认为这些是研究衰老的人真正需要解决的问题。
参考文献
[1]https://www.nature.com/articles/s43587-020-00009-z#question-4
[2]https://depts.washington.edu/uwhalo/uwhalo/nsc/nathan-shock-center-cores/
[3]https://www.nature.com/search?q=Luigi Ferrucci