日本专家详解：重粒子线治疗适合哪些患者？治疗效果如何？
放射线治疗的原则是：尽可能地将放射线集中在癌症病灶上，并且极力抑制对周边正常组织的影响。
作者：辻井博彦
日本量研机构QST医院（前放医研医院）国际治疗研究中心主任
公益财团法人医用原子能技术研究振兴财团代表理事、副理事长
1895年末发现了X射线，第二年开始用于癌症治疗。从那以后，放射线治疗一直在改善线量分布，以CT登场的1970年代为界，近代放射线治疗拉开了帷幕。20世纪后半期进行了前所未有的技术革新，开发出了定位照射法和强度变调照射法等革新性照射法。另一方面，使用质子线和重粒子线的粒子线治疗的进步也很显著。
自20世纪90年代美国开发出医院设置型质子线装置以来，质子线治疗方法迅速普及。其中，重粒子线治疗除了可以选择性照射病灶外，还具有很高的生物效果，因此对治疗效果的改善和适应疾病的扩大做出了很大的贡献。
重粒子线治疗是从1994年开始的，其使用了从放射线医学综合研究所、重粒子医学科学中心（现已改名为QST医院）在世界上率先建设的重粒子加速装置（High mark:Heavy Ion Medical Accelerator in Chiba）中获得的碳离子线。
该装置是作为1984年开始的“抗癌10年综合战略”的一环而建设的，是世界上头一个以医疗为目的的重粒子加速器。在日本正式开始的重粒子线治疗，现在在全球十几个力所能及的地方实施。
一、重粒子线治疗的特征：精准照射
重粒子线的特征包括：
在体内形成高线量区域（Braggpeak）；
生物效果大（细胞致死作用）；
对X射线抵抗性癌症有效；
可以短期治疗；
相对致癌风险不高；
免疫活性激活效果大；等等。
这些都是适合癌症治疗的特征，是其他治疗所没有的魅力。下面重点说说重粒子线的生物学剂量分布，为什么说：它更适合癌症治疗？
用于一般癌症治疗的光子线（X射线和伽马射线）在进入物质后，会立即给予较大的能量，越深给予的能量就越少。与此相对，质子线和重粒子线（碳离子线）等带电粒子线（带有正电荷），入射后一段时间内，给予的能量会持续变化较小的平坦线路，达到一定深度后在停止之前达到峰值，接着急剧下降。
因为发现者是威廉·亨利·布拉格，所以峰值部分称为布拉格峰（Bragg peak）（如下图）。这种现象是带电粒子线的共同性质，因为有了它，可以对病灶进行集中照射。而这只是重粒子线的众多优点之一。
各种放射线的线量分布【质子线和碳离子线在体内形成高线量区域（布拉格峰），可以选择性照射病灶】
对于布拉格峰，虽然质子线和重粒子线都是相同的，但相对于氢的原子核质子，构成重粒子线的碳的原子核电荷是其6倍。
根据物理学的法则，速度相同的原子核通过物质时，给物质带来的能量大致与电荷的平方成正比。所以，碳的原子核比质子的能量要大得多，因此，该能量用于电离通过的物质。换个角度来看，可以说重粒子线以质子线数十倍的密度电离物质。
如果物质被放射线电离，就会产生自由基（反应性高的离子），该自由基如下图所示，切断细胞核内的DNA。
放射线造成的DNA损伤的差异【X线和质子线以单链断裂为主，而重粒子线多为双链断裂，因此细胞致死作用（RBE）较高】
电离密度小时，由于自由基的密度小，因此以切断2根中的1根的单链切断为主，DNA相对于单链切断被修复，由于修复困难，导致细胞死亡的双链切断会很少发生。但是，电离密度越大，双链切断就越容易发生，对相同吸收线量的生物效果（细胞致死作用）就越大。
如下图所示，平坦部分为2倍，峰值达到3倍。
重粒子线的线量分布（越深，电离密度越大，生物效果也越大。也就是说，癌病灶的某一峰值部分在物理、生物学上比平坦部分照射的线量高）
因此，在重粒子线治疗中，正常组织所在平坦部分的生物效果较小，用布拉格峰照射的癌病灶用生物作用较大的粒子线照射。
也就是说，对于癌症病灶，与周边的正常组织相比，具有“质的更大生物效果”的放射线，可以用“量的更高线量”进行照射。
另外，重粒子线和质子线的布拉格峰的形状，并不完全相同。严格地说，重粒子线的光束边缘的半影较小，所以线量分布更加尖锐。这是因为作为重粒子线，使用了质量比质子重12倍的碳核，因此在生物体内散射和飞行的波动较小。
其差别越深越明显。对于深在性肿瘤，将充分的线量集中在病灶上，并且想降低相邻正常组织的障碍时，表现为对重粒子线有利的线量分布。
另外，在束路径和生物体内产生的二次中子线量较少，也是重粒子线的特征之一。
二、重粒子线治疗适合哪些患者？
截至2019年10月，在日本，重粒子线治疗的适应疾病总结如下：
01
适用公共医疗保险
骨·软组织肿瘤：颅底肿瘤，不适合手术切除的的骨·软组织肿瘤，以及头颈部骨·软组织肿瘤
头颈部癌：非扁平上皮癌和泪腺癌，粘膜·脉络膜恶性黑色瘤，鼻窦·听器扁平上皮癌
前列腺癌：局部局限性肿瘤
02
作为先进医疗实施
肺·纵隔肿瘤：局限性肺癌，局部恶化肺癌（非小细胞肺癌）
消化道肿瘤：局部恶化食道癌，直肠癌·大肠癌的术后骨盆内复发
肝胆胰肿瘤：肝细胞癌，肝内胆管癌，可切除胰腺癌（术前）局部恶化胰腺癌
泌尿系统肿瘤：肾癌
乳腺·妇科：局部进行性宫颈癌，局部进行性子宫体癌，妇科领域恶性黑色素瘤
转移性肿瘤：肺转移（3个以内），肝转移（3个以内），少数淋巴结转移
03
在先进医疗中作为临床试验实施
在实施先进医疗的疾病中，对于满足肝细胞癌，I期非小细胞肺癌，局部恶化胰腺癌，以及直肠癌术后盆腔内复发等一定适应标准的疾病，需要寻求进一步的证据，正在实施先进医疗B试验。
在QST医院，除此之外，还在实施局部进行食道癌的术前照射，病期0―I乳腺癌·肾癌·前列腺癌的短期4次照射，以及照射后对复发病例的再照射等临床试验。
04
其他
儿童癌症：小儿癌在组织学上几乎所有的病例都是骨·软组织肿瘤，因此实际上包含在重粒子线治疗的适应疾病中。如前所述，重粒子线治疗后的致癌风险比其他放射线治疗低，因此认为，小儿癌今后可能更加积极地用重粒子线进行治疗。
放射线治疗后的复发病例：如果是能够回避大血管出血或粘膜·消化道障碍等致命副作用风险的病情，也会成为适应疾病。关于这一点，为了进一步积累经验，正在放医研实施临床试验。
部分骨转移病灶：在转移性肿瘤中，只有骨转移被排除在先进医疗的适用范围之外，但通过对组织型、转移的发生部位、个数等施加一定的限制，认为适合重粒子线治疗的病例不在少数。
另外，关于脑肿瘤，生存预后的QOL的改善等还没有得到充分的数据，还没有将其看作是积极的适应疾病。
三、重粒子线治疗效果如何？
用碳素线进行重粒子线治疗在世界上率先在日本开始以来，已经有25年以上了。初期副作用主要是对皮肤和消化道的伤害，但是，通过查明原因，进行照射法的改善、开发等，现在已经没有这些问题了。
治疗效果的评价，与副作用一起，局部控制率和生存率也很重要。根据疾病种类的不同，评价标准也不同，因此在此只简单介绍主要疾病的治疗结果：
在日本保险适用的骨·软组织肿瘤，主要以不能切除的病例为对象，5年生存率方面，骨肉瘤为45%，骶骨脊索瘤为83%，颅底脊索瘤为88%，非常良好。
头颈部肿瘤主要以非扁平上皮癌为对象，5年生存率方面，恶性黑色肿瘤为45%，腺样囊肿癌为68%，取得了与手术同等更好的成绩。
前列腺癌在适用保险后急剧增加，治疗效果与期待的一样良好，直肠、尿路系统副作用（2级以上）分别为0.8%和4%以下，发生率较低，5年内不复发的几率在90%以上。
对于I期肺癌和肝细胞癌，照射次数为1次或2次的照射法，肝癌的3年生存率为73%，I期肺癌的5年生存率为87%，与手术基本相同。
直肠癌手术后的骨盆内复发也适用于重粒子线治疗，局部控制率为90%以上，5年生存率为50%，取得了非常好的成绩（如下图）。今后，远位转移对策被认为是一个课题。
直肠癌手术后复发（69岁女性）
胰腺癌是不能手术的病例较多的难治性的代表，通过重粒子线和抗癌剂的并用，2年生存率为50%～60%，取得了比其他治疗方法高2倍以上的成绩。另外，对手术切除可能病例的重粒子线治疗也是有希望的治疗方法。
四、QST医院国际患者接收政策
作为全球率先建设重粒子加速装置的医院，QST医院在重粒子线治疗方面拥有丰富的经验。但是，由于QST是专门治疗的医院，没有感染症的专家，因此，医院在现阶段接收海外患者时，须符合以下限制条件：
在QST医院主治医生的意见书中说明患者病情的同时，患者必须遵守日本的入境防疫措施（接受PCR检查，不使用公共交通工具，配合14天的隔离）。
在到达日本后的14天隔离中，万一发生了疑似冠状病毒感染的症状，或者患上了预料之外的疾病（心脏疾病、脑中风等），患者需被送往适合的其他医疗机构或急救指定医院，接受相关治疗。
在QST医院治疗过程中，万一出现冠状病毒感染的症状，国际患者与日本患者一样，同样可能中断或中止治疗。
在QST医院，从彻底防止感染的立场出发，到医院就医时人数不能超过3人（患者、翻译、护理患者的家属）。
参考来源：
本文编译、参考自公益财团法人 医用原子力技术研究振兴财团官网（医用原子力だより 第20号）2019年12月18日发表的《ここが違う重粒子線治療—その特徴と魅力》，原文链接：
https://www.antm.or.jp/08_news/data/koho/antm_news20.pdf