中国学者发现肥胖的分子开关

武汉大学生命科学学院刘勇课题组发现,内质网(endoplasmic reticulum,ER)应激感受蛋白——肌醇依赖酶1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)能够调控脂肪组织中巨噬细胞的活化,通过降低机体的能量消耗促进肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的发生和发展,该研究结果刊登在《自然·免疫学》杂志上。

肥胖与慢性低度炎症状态有关,后者的特征为在代谢器官(如脂肪组织)中免疫细胞的浸润和活化。ER是细胞中营养素感受和处理的关键细胞器。蛋白质折叠异常可引发ER应激,从而激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)。代谢炎症和ER应激这两者都能够促进代谢性疾病的进展。

脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophages,ATMs)是协调炎症代谢的关键因素,ER应激能够增强巨噬细胞活化。然而,尚不清楚ER应激途径是否构成了ATM调节能量稳态的基础。

研究人员确认,IRE1α是控制M1-M2巨噬细胞极化和能量平衡的关键开关。在Ern1f/f、Lyz2-Cre小鼠中,骨髓特异性IRE1α的缺失很大程度上在白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)中逆转了高脂饮食(high-fat diet,HFD)诱导的M1-M2失衡,阻断了由高脂饮食诱发的肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症以及肝脂肪变性。在Ern1f/f、Lyz2-Cre小鼠中,棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)活性、WAT褐变以及能量消耗均处于一个更高水平。此外,IRE1α消融也能够增强巨噬细胞的M2极化(以细胞自主的方式)。

总之,研究结果表明,在代谢性ER应激和促进能量失衡和肥胖方面,巨噬细胞IRE1α途径是关键的驱动因素。阻断IRE1α能够引起巨噬细胞功能活性的深刻改变,这可能不仅限于M1-M2极化状态的变化。尽管如此,ATMs中IRE1α活性的靶向调节可能有利于棕色和米色脂肪增强疗法的研发,进而为治疗肥胖和代谢性疾病开辟新途径。

参考文献:Nature Immunology 2017;18:519-529

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