UC头条：HBV DNA阳性且ALT正常的患者何时启动治疗?
编者按：在临床上，你是否经常遇到那些HBV DNA阳性、病毒复制处于低水平（<2000 IU/mL）的患者人群？对于他们的治疗是否也出现过犹豫？近年来，随着抗病毒药物疗效不断提高以及药物可及性的增强，相比较我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》，新修订的2019版指南进一步扩大了抗病毒治疗适应证[1,2]：血清HBV DNA阳性、ALT持续异常（>ULN）且排除其他原因所致，均需进行抗病毒治疗。那么问题来了，ALT正常的HBV DNA阳性患者是否有必要进行抗病毒治疗？他们是否仍具有疾病进展的风险？积极地抗病毒治疗是否能使该部分患者获益？本篇文章我们将尝试来解答以上临床问题。中国慢性乙型肝炎（CHB）防治指南的发展历程，经历了2005年版、2015年版直至最新的2019年版。相比较2015年版指南[1]，2019年版进一步扩大了CHB抗病毒治疗的适应证[2]，提出更加积极地应对乙肝挑战：血清 HBV DNA 阳性、ALT 持续异常（>ULN）且排除其他原因所致需接受抗病毒治疗；肝硬化患者需接受治疗以期长期临床结局获益，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBsAg阳性即需治疗（见图1）。
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图1.2015 年版与 2019 年版指南抗病毒治疗适应证对比
与此同时，对于ALT正常的血清HBV DNA阳性的患者人群，19版指南也明确扩大了其治疗指征[1]，指出有下列情况的需要进行抗病毒治疗（图2）：
1. 肝组织学检查提示显著炎症和 (或) 纤维化 (G≥2 和[或] S≥2) (A1)。
2. 有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄>30 岁 (B1)。
3. ALT 持续正常、年龄> 30 岁者，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化（A1）。
4. HBV 相关肝外表现 (如 HBV 相关肾小球肾炎等) (B1)。
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图2.2019年版中国指南扩大了ALT正常患者抗病毒治疗的指征
总而言之，ALT正常的患者中，新版指南明确了有肝癌家族史、年龄>30岁、有明显炎症和（或）肝纤维化、肝硬化、有HBV相关肝外表现的人群，是应该进行抗病毒治疗的。
我国学者在一项研究[3]中评估了HBV DNA水平较低（<2000 IU/mL）、ALT水平持续正常（<40 U/L）、HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的组织病理学特征。研究连续性纳入102例接受经皮肝活检的受试者。采用单因素和多因素logistic回归分析肝病的重要预测因子（≥S2或S1 ≥G2），包括人口统计学、临床和实验室变量。结果显示，受试者中75.5%（77/102）经皮肝活检发现存在0-1级炎症，77.5%（79/102）为0-1级纤维化，38.2%（39/102）的患者存在明显的肝病。在有明显肝病患者与无明显肝病患者之间，年龄、生化特征、HBV DNA水平、HBsAg水平和血小板计数等临床参数方面，并无统计学差异。由此可见，在HBV DNA水平低、ALT水平正常的人群中，部分患者存在组织学病变甚至肝硬化，38.2%的患者存在疾病进展。上海一项研究[4]纳入 522 例初治 CHB 患者，并通过肝活检判断其肝组织学病变。结果显示，在252例ALT 持续正常的患者中，各年龄段均有一定比例存在显著组织学病变，ALT 正常的年轻 (≤30岁) 患者中，仍有高比例患者存在显著组织学病变（见图3）。研究者表示，ALT正常（尤其是在0.5-1×ULN），年龄＞40岁的患者仍需检测确认肝组织学病变情况，并相应进行治疗，以减缓进展实现长期临床获益。
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图3.ALT 持续正常的患者中，各年龄段均有一定比例存在显著组织学病变
2008年中国香港的一项前瞻性队列研究[5]，采用瞬时弹性成像（Fibroscan）分析，旨在考察HBV DNA、ALT水平与肝硬化之间的关系。研究共纳入1197例HBeAg阴性、ALT和HBV DNA较低的CHB患者，定义肝脏硬度值（LSM）≥8.4 为疑似肝硬化（possible cirrhosis），≥13.4为拟诊肝硬化（probable cirrhosis）。结果显示，ALT<30 U/L的患者中，13.2%存在疑似肝硬化，3.3%为拟诊肝硬化；HBV DNA<2000 IU/mL的患者中，19.4%存在疑似肝硬化，6.0%为拟诊肝硬化（见图4）。
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图4.HBeAg阴性、ALT和HBV DNA较低患者仍有肝纤维化和肝硬化风险
一项韩国国民健康保险服务健康检查队列研究[6]，纳入12486例无其他肝脏疾病的CHB患者，持续观察9年，评估ALT 水平对CHB患者肝脏相关死亡率的影响。结果显示，相比于ALT<20 U/L 的患者，ALT 1-2×ULN（<40 U/L）患者的肝脏相关死亡风险升高（见图5）。
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图5.ALT增高与肝脏相关死亡风险
2009年一项来自中国台湾的研究[7]，分析了基线HBeAg阴性、ALT正常且无肝硬化证据非活动性HBsAg携带者的长期预后。该项研究共纳入4376例HBsAg携带者，其中3673例ALT正常，703例ALT在1-2×ULN，中位随访时间13.4年。结果显示，在基线ALT正常的患者中只有53.2%的患者ALT持续正常，其它患者ALT升高，有15.6% ALT≥2×ULN（<40 U/L），提示仍存在疾病进展、HCC发生及死亡风险。韩国一项研究[8]表明，与接受治疗的ALT≥2×ULN（<40 U/L）的CHB患者相比，未接受治疗的ALT正常患者的HCC发病率及死亡/肝移植率更高，表明ALT 正常的未治患者存在疾病进展的风险。
根据慢性HBV感染的自然病程中，ALT正常者一般处于两种情况：
1）免疫耐受期（IT），即HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA水平高，但ALT正常、肝组织无明显炎症的患者。
2）免疫控制期，即非活动性HBsAg携带者表现为：HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA较低（<2000 IU/mL），但ALT正常，并伴有轻度肝脏炎症坏死及纤维化。
在2020年亚太肝病研究学会（APASL）年会上，我国学者Huang等报道了一项回顾性研究[9], 共纳入145 例 HBeAg 阳性、ALT 正常或升高的CHB患者，观察比较了ALT正常组、ALT=1–2×ULN（<40 U/L）组和ALT >2×ULN组在长期抗病毒治疗后的病毒学抑制率和HBeAg阴转率。结果显示，ALT正常组的HBeAg 阳性患者，经7年长期抗病毒治疗所获得的病毒学抑制率及 HBeAg 阴转率与 ALT升高的免疫清除期患者无统计学差异（见图6）。该项研究提示，免疫耐受期和免疫清除期患者接受长期抗病毒治疗的病毒学和血清学应答率相当。
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图6.不同ALT水平的患者对抗病毒治疗的病毒学应答及HBeAg转阴率
一项英国研究[10]通过分析处于免疫耐受期的患者的HBV DNA整合、克隆性肝细胞扩张、HBV抗原表达和HBV特异性免疫反应，以评估“免疫耐受期”的患者是否疾病活动。对26例HBV感染者的肝组织和外周血标本进行检测分析，包括9 例免疫耐受期患者与17 例免疫激活期患者（10例处于免疫清除期，7例处于再活动期）。结果显示，免疫耐受期患者 HBV 特异性 T 细胞因子、HBV DNA 整合及肝细胞克隆性扩增与免疫清除期患者相当。研究提示，免疫耐受期期患者其实多处于 “高复制低炎症期”，这解释了为何 ALT 正常的患者仍有可能进展至纤维化甚至 HCC的原因，研究者建议应该重新考虑此类患者的治疗时机，以进一步减小 HBV 感染对肝细胞的损伤。根据2021年发表的《全球和我国HBV感染免疫耐受期患者人数估计更正说明》[11]，我国目前免疫耐受期患者约有1584万例。现有研究表明，ALT正常的HBV感染人群中有较高比例存在组织学改变，仍存在疾病进展风险，积极地抗病毒治疗可以使该部分人群获得病毒学应答、临床结局的改善。
综上所述，对于ALT正常的血清HBV DNA阳性的患者人群可结合家族史、HBeAg 状态、HBV DNA 水平及肝脏组织学病变等多种因素，进行抗病毒指征评估，给予管理与治疗。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中国肝脏病杂志 2015;7:1–17
2.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）. 临床肝胆病杂志. 2019;35(12):2648–2669
3.Wang et al. J Clin Gastroenterol. 2016;50:790–796
4.Gui et al J Viral Hepat. 2010;17(Suppl. 1):44-50
5.Wong et al. American Journal of Gastroenterology, 2008, 103(12): 3071-3081.
6.Shim et al. Liver Int. 2018;38(10）:1751-1759.
7.Tai et al. Hepatology, 2009, 49(6): 1859-1867.
8.Kim et al. Gut. 2018;67(5):945-952.
9.Huang et al. APASL Annual Meeting 2020. Abstract #428
10.Mason et al.?Gastroenterology 2016;151(5):986–998
11.庄辉. 全球和我国HBV感染免疫耐受期患者人数估计更正说明. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(4): 785-786.
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